一种度洛西汀的制备方法

摘要

本发明涉及一种度洛西汀的制备方法，其以2-乙酰酚、多聚甲醛、盐酸二甲胺为起始原料，经Mannich反应、还原、拆分、醚化、去甲基五步反应得到了目标产物，对拆分和醚化反应条件进行优化，其中，拆分反应包括一次拆分、消旋-拆分、二次消旋-拆分步骤，本发明能够提高度洛西汀的收率和降低生产成本，易于工业化生产。

主权项

1、一种度洛西汀的制备方法，其包括如下步骤：(1)、Mannich反应:以2-乙酰酚、多聚甲醛、盐酸二甲胺为起始原料，经Mannich反应生成3-N，N-二甲胺基-1-(2-噻吩基)-1-丙酮盐酸盐；(2)、还原反应：所述的3-N，N-二甲胺基-1-(2-噻吩基)-1-丙酮盐酸盐发生还原反应生成(±)-3-N，N-二甲胺基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇；(3)、拆分反应：所述的(±)-3-N，N-二甲胺基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇经拆分后得到(-)-3-N，N-二甲胺基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇；(4)、醚化反应：所述的(-)3-N，N-二甲胺基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇与萘氟反应生成(-)-N，N-二甲胺基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-1-丙胺草酸盐；(5)、去甲基反应制得(-)-N-甲胺基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-1-丙胺，即为所述的度洛西汀，其特征在于：步骤(2)中，所述的拆分反应包括依次进行的如下步骤：①、一次拆分：以叔丁基甲醚为溶剂，向其中加入质量为溶剂质量1/6～1/4的3-N，N-二甲胺基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇，搅拌，按3-N，N-二甲胺基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇与拆分剂的摩尔比为2/1～3/1将拆分剂溶解于乙醇后加入反应液中，在25～80℃下反应0.5～6h，冷却到室温，继续搅拌1～6h，抽滤，用叔丁基甲醚洗涤滤饼，得白色粉状固体，抽滤所得滤液进行步骤②处理，所述的拆分剂为扁桃酸；②、消旋-拆分：将由步骤①所得滤液蒸干，加入甲苯和稀盐酸，室温搅拌7-10小时，然后加入氢氧化钠调pH至11～12，搅拌后分层，用乙酸乙酯萃取水层，减压蒸除乙酸乙酯和甲苯，重新加入叔丁基甲醚，开启搅拌，S-扁桃酸溶解于乙醇后加入反应液中，立即析出大量白色固体，加热至反应回流，回流1～2小时，然后于室温下继续搅拌1～2小时，停止搅拌，抽滤，用叔丁基甲醚洗涤滤饼，得白色粉状固体，所得滤液经步骤③处理，所述的甲苯、稀盐酸和S-扁桃酸的质量之比为26:56.7～60:1；③、第二次消旋-拆分：将由步骤②所得滤液蒸干，重复步骤②对滤液的处理步骤，得到白色粉状固体；④、制备(S)-3-N，N-二甲胺基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇：合并步骤①、②和③的白色固体，溶解于水中，搅拌下滴加氢氧化钠调pH至11～12，有大量白色针状固体析出，搅拌，静置，过滤，将滤饼用少量水洗涤，烘干，得到白色固体即为所述的(S)-3-N，N-二甲胺基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇，所述的醚化反应的具体过程为：室温下将(S)-3-N，N-二甲胺基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇溶解于二甲基亚砜中，搅拌下逐渐加入氢氧化钠，四丁基溴化铵，慢慢加入1-氟萘，水浴保温至50～80℃，反应20-28小时，反应结束将反应液倒入冷水中，用乙酸乙酯萃取，乙酯层加活性碳脱色搅拌，抽滤，合并乙酯层用饱和氯化钠洗涤，收集乙酯层加入无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液浓缩到原体积1/3，浓缩液在搅拌下加入草酸，逐渐析出类白色草酸盐，继续搅拌约2～3小时，然后密封冷藏2～4小时，抽滤，用冷乙酸乙酯洗涤，得白色固体，自然晾干后得白色或类白色粉状固体即为所述的(S)-N，N-二甲胺基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-1-丙胺草酸盐。