辛伐他汀的制备方法

摘要

本发明公开了一种辛伐他汀的制备方法，其方法是：a.洛伐他汀与烷基胺制备洛伐他汀酰胺；b.保护洛伐他汀酰胺分子中的羟基，生成洛伐他汀酰胺二(三甲基)硅醚；c.对洛伐他汀酰胺二(三甲基)硅醚进行甲基化，得到辛伐他汀酰胺二硅醚；d.辛伐他汀酰胺二硅醚脱保护生成辛伐他汀酰胺；e.辛伐他汀酰胺水解，通氨气得到辛伐他汀铵盐；f.辛伐他汀铵盐环合，生成辛伐他汀。本发明以四氢呋喃和环己烷的复合溶剂为上保护反应的溶剂，洛伐他汀酰胺二(三甲基)硅醚不经碱洗和水洗，可直接进行甲基化反应。甲基化产物经水洗后，保护基团自动脱落，省去了脱保护基反应，产物可直接进行铵盐化反应，上述方法简化了辛伐他汀的合成工艺。

主权项

1、一种结构式(I)辛伐他汀的制备方法，其包括：a、洛伐他汀(II)与烷基胺反应制备洛伐他汀酰胺(III)；其中R是氢、乙基、丁基或环丙基，R₁是乙基、丁基或环丙基；b、使用三烷基硅氯保护上述洛伐他汀酰胺分子中的羟基，生成洛伐他汀酰胺二硅醚(IV)；其中R₂、R₃、R₄是叔丁基、甲基或苯基；c、使用甲基化试剂对上述洛伐他汀酰胺二硅醚的侧链2-甲基丁酸酯的α-碳进行甲基化，得到辛伐他汀酰胺二硅醚(V)；d、加水终止反应，使上述辛伐他汀酰胺二硅醚脱保护生成辛伐他汀酰胺(VI)；e、上述辛伐他汀酰胺在碱性条件下水解，通氨气得到辛伐他汀铵盐(VII)；f、上述辛伐他汀铵盐在酸性条件下环合，生成辛伐他汀(I)。