用于抑制BCL蛋白与结合配偶体的相互作用的化合物和方法

摘要

本发明涉及与BcI蛋白结合并抑制BcI功能的杂环化合物、包含该类化合物的组合物、以及用于治疗和调控与过度增殖有关的病症如癌症的方法。

主权项

1.式1所示化合物：或其不饱和形式或其可药用的盐；其中Y是-C(R₁₀)₂-、-(C＝O)-、-(C＝S)-、或-C(＝NR₁₀)-；X是-N(R₁₀)-、或键；m是0、1、2、3、4、5或6；A是-S(O)-、-S(O)₂-、或-C(A₁)(A₂)-；A₁和A₂各自独立地是H、烷基、链烯基、炔基、芳基、环烷基、芳烷基、杂环基、杂芳基、杂芳烷基、-C(O)N(R₁₀)₂、-C(O)R₁₀、-CO₂R₁₀、-S(O)₂N(R₁₀)₂、-S(O)R₁₀、-S(O)₂OR₁₀、-S(O)₂R₁₀；或者具有式1a:其中1a每次出现是独立的；n是1、2、3、4、5或6；R₁₅是芳基、环烷基、环链烯基、杂环基、杂芳基、-OR₁₀、-SR₁₀、-N(R₁₀)₂、-N(R₁₀)CO₂R₁₀、-N(R₁₀)C(O)N(R₁₀)₂、-CO₂R₁₀，或-C(O)N(R₁₀)₂；或者是包含8-14个碳原子的多环，其中一、二或三个环原子独立地是S、O或N；或者A₁和A₂一起形成＝O或＝S；或者A₁和A₂和它们相连的碳一起形成5至8元杂环基，其中一或两个环原子独立地是S、O或N；B是O、S、-(C＝O)-、-(C＝S)-或或者具有式1b：其中D是N或CR₁₀；p是0、1、2、3、4或5；R₇和R₈每次出现时彼此独立地是H、烷基、链烯基、炔基、芳烷基、芳基、环烷基、杂环基、环链烯基或杂芳基；或者R₇和R₈一起形成3-8元环；或者R₇和R₈一起形成4-8元环；R₉是H、杂环基、杂芳基、-OR₁₀、-SR₁₀、-N(R₁₀)₂、-N(R₁₀)CO₂R₁₀、-N(R₁₀)C(O)N(R₁₀)₂、-CO₂R₁₀、-OCO₂R₁₀、-OC(O)N(R₁₀)₂、-C(O)N(R₁₀)₂、卤化物、腈、硝基、或酰硫基；R₁具有式1c：其中q是0、1、2、3、4或5；r是0、1、2、3、4或5；Ar¹是具有6-14个环原子的单环或二环芳基；或者是具有5-14个环原子的单环或二环杂芳基，其中一、二或三个环原子独立地是S、O或N；或者Ar¹如式1d所示：其中s是0、1、2、3或4；X²和X³每次出现时彼此独立地是H、烷基、链烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、羟基、酰氧基、腈、硝基、卤化物、OR₁₁、-C(O)N(R₁₀)(R₁₁)、-C(O)R₁₁、-CO₂R₁₁、-S(O)₂N(R₁₀)(R₁₁)、SR₁₁、-S(O)R₁₁、-S(O)₂OR₁₁、-S(O)₂R₁₁、-C(＝NR₁₀)N(R₁₀)(R₁₁)或-C(＝NR₁₀)(R₁₁)；或者具有式1a；Ar²是具有6-14个环原子的单环或二环芳基；或者是具有5-14个环原子的单环或二环杂芳基，其中一、二或三个环原子独立地是S、O或N；X¹是键、-C(R₁₀)₂-、-S-、-(NR₁₀)-、或-O-；R₂是H、支链或直链烷基或链烯基、环烷基、杂环基、或二环烷基；或者具有式1a：R₃是H、杂环基、杂芳基、-OR₁₀、-SR₁₀、-N(R₁₀)₂、-N(R₁₀)CO₂R₁₀、-N(R₁₀)C(O)N(R₁₀)₂、-CO₂R₁₀、-OCO₂R₁₀、-OC(O)N(R₁₀)₂、-C(O)N(R₁₀)₂、卤化物、腈、硝基、或酰硫基；R₄、R₅和R₁₀每次出现时彼此独立地是H、烷基、链烯基、炔基、芳烷基、芳基、环烷基、环链烯基、二环烷基、杂环基、或杂芳基；或者具有式1a；或者R₁₀的任何两个实例一起形成3-8元环；或者R₄和R₅一起形成3-8元环；R₆是H或烷基；R₁₁每次出现时独立地是H、烷基、链烯基、炔基、芳烷基、芳基、环烷基、环链烯基、二环烷基、杂环基、杂芳基或-[C(R₁₂)(R₁₃)]_t-R₁₄；其中t是0、1、2、3、4或5；R₁₂和R₁₃每次出现时各自独立地是H、烷基、芳基、芳烷基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳烷基；和R₁₄每次出现时独立地是H、烷基、芳基、杂芳基、杂环基烷基、烷氧基、氨基、酰氨基或羧基。