十三元氮杂大环内酯类化合物及其作为抗生剂的应用,申请号CN200810081358.6-传众专利搜索

发明名称	十三元氮杂大环内酯类化合物及其作为抗生剂的应用
摘要	本发明涉及一种制备式(I)化合物及其可药用盐的方法。式(I)的化合物是可用来制疗多种细菌性和原生动物感染的抗菌剂。本发明还涉及含有式(I)化合物的药物组合物，并且涉及通过施用式(I)的化合物治疗细菌性和原生动物感染的方法。本发明也涉及制备式(I)化合物的方法和该制备中所用的中间体。
申请公布号	CN101367853A	申请公布日期	2009.02.18
申请号	CN200810081358.6	申请日期	1999.11.09
申请人	辉瑞产品公司	发明人	R·J·拉夫卡;B·J·默顿;C·B·拉甘;P·伯提纳多;J·P·德拉姆;A·E·布里兹;C·B·奇格勒
分类号	C07H17/08(2006.01);A61K31/7052(2006.01);A61P31/04(2006.01)	主分类号	C07H17/08(2006.01)
代理机构	中国国际贸易促进委员会专利商标事务所	代理人	李华英
主权项	1.式1的化合物或其可药用盐：<img file="A200810081358C00021.GIF" wi="1513" he="774" />其中：R<sup>1</sup>是<img file="A200810081358C00022.GIF" wi="437" he="159" />乙酰基、3-N，N-二甲基氨基-2-丙烯酰基、<img file="A200810081358C00023.GIF" wi="362" he="253" />1-N-甲基-5-吡唑基、3-吡唑基、1-甲基-N-3-吡唑基、1-N-苄基-3-吡唑基、1-N-(3-羟基苄基)-3-吡唑基、3-异噁唑基、<img file="A200810081358C00024.GIF" wi="190" he="223" />或<img file="A200810081358C00025.GIF" wi="369" he="317" />R<sup>2</sup>是氢或C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>烷基；R<sup>3</sup>是氢、C<sub>1</sub>-C<sub>10</sub>烷基、C<sub>2</sub>-C<sub>10</sub>链烯基、C<sub>2</sub>-C<sub>10</sub>炔基、-(CH<sub>2</sub>)<sub>m</sub>(C<sub>6</sub>-C<sub>10</sub>芳基)、-(CH<sub>2</sub>)<sub>m</sub>(C<sub>6</sub>-C<sub>10</sub>杂环)或芳基，除了氢以外，它们各自任选地被1-3个独立选自如下的取代基取代：卤素、氰基、硝基、三氟甲基、叠氮基、-C(O)C<sub>1</sub>-C<sub>10</sub>烷基、-C(O)C<sub>2</sub>-C<sub>10</sub>链烯基、-C(O)C<sub>2</sub>-C<sub>10</sub>炔基、-OC(O)C<sub>1</sub>-C<sub>10</sub>烷基、-OC(O)C<sub>2</sub>-C<sub>10</sub>链烯基、-OC(O)C<sub>2</sub>-C<sub>10</sub>炔基、-N(氢，C<sub>1</sub>-C<sub>10</sub>烷基，C<sub>2</sub>-C<sub>10</sub>链烯基或C<sub>2</sub>-C<sub>10</sub>炔基)C(O)(C<sub>1</sub>-C<sub>10</sub>烷基，C<sub>2</sub>-C<sub>10</sub>链烯基或C<sub>2</sub>-C<sub>10</sub>炔基)、-C(O)N(氢，C<sub>1</sub>-C<sub>10</sub>烷基，C<sub>2</sub>-C<sub>10</sub>链烯基或C<sub>2</sub>-C<sub>10</sub>炔基)(氢，C<sub>1</sub>-C<sub>10</sub>烷基，C<sub>2</sub>-C<sub>10</sub>链烯基或C<sub>2</sub>-C<sub>10</sub>炔基)、-N(氢，C<sub>1</sub>-C<sub>10</sub>烷基，C<sub>2</sub>-C<sub>10</sub>链烯基或C<sub>2</sub>-C<sub>10</sub>炔基)(氢，C<sub>1</sub>-C<sub>10</sub>烷基，C<sub>2</sub>-C<sub>10</sub>链烯基或C<sub>2</sub>-C<sub>10</sub>炔基)、C<sub>1</sub>-C<sub>10</sub>烷氧基、C<sub>6</sub>-C<sub>10</sub>芳基、5-10元杂环、羟基、甲氧基、C<sub>1</sub>-C<sub>10</sub>烷基、C<sub>2</sub>-C<sub>10</sub>链烯基、C<sub>2</sub>-C<sub>10</sub>炔基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、2-吡啶基乙基、3-吡啶基乙基和4-吡啶基乙基；m是0-4的整数；各个R<sup>4</sup>是氢、-(CH<sub>2</sub>)<sub>m</sub>(C<sub>6</sub>-C<sub>10</sub>芳基)或-(CH<sub>2</sub>)<sub>m</sub>(C<sub>6</sub>-C<sub>10</sub>杂环基)，除了氢以外，它们各自任选地被1-3个独立选自如下的取代基取代：卤素、氰基、硝基、三氟甲基、叠氮基、-C(O)C<sub>1</sub>-C<sub>10</sub>烷基、-C(O)C<sub>2</sub>-C<sub>10</sub>链烯基、-C(O)C<sub>2</sub>-C<sub>10</sub>炔基、-OC(O)C<sub>1</sub>-C<sub>10</sub>烷基、-OC(O)C<sub>2</sub>-C<sub>10</sub>链烯基、-OC(O)C<sub>2</sub>-C<sub>10</sub>炔基、-N(氢，C<sub>1</sub>-C<sub>10</sub>烷基，C<sub>2</sub>-C<sub>10</sub>链烯基或C<sub>2</sub>-C<sub>10</sub>炔基)C(O)(C<sub>1</sub>-C<sub>10</sub>烷基，C<sub>2</sub>-C<sub>10</sub>链烯基或C<sub>2</sub>-C<sub>10</sub>炔基)、-C(O)N(氢，C<sub>1</sub>-C<sub>10</sub>烷基，C<sub>2</sub>-C<sub>10</sub>链烯基或C<sub>2</sub>-C<sub>10</sub>炔基)(氢，C<sub>1</sub>-C<sub>10</sub>烷基，C<sub>2</sub>-C<sub>10</sub>链烯基或C<sub>2</sub>-C<sub>10</sub>炔基)、-N(氢，C<sub>1</sub>-C<sub>10</sub>烷基，C<sub>2</sub>-C<sub>10</sub>链烯基或C<sub>2</sub>-C<sub>10</sub>炔基)(氢，C<sub>1</sub>-C<sub>10</sub>烷基，C<sub>2</sub>-C<sub>10</sub>链烯基或C<sub>2</sub>-C<sub>10</sub>炔基)、C<sub>1</sub>-C<sub>10</sub>烷氧基、C<sub>6</sub>-C<sub>10</sub>芳基和5-10元杂环，n是0-5的整数；R<sup>6</sup>是氢或甲基；各个R<sup>7</sup>独立地是氢、C<sub>1</sub>-C<sub>20</sub>烷基、C<sub>2</sub>-C<sub>20</sub>链烯基、C<sub>2</sub>-C<sub>20</sub>炔基、-C(O)C<sub>1</sub>-C<sub>20</sub>烷基、-C(O)C<sub>2</sub>-C<sub>20</sub>链烯基、-C(O)C<sub>2</sub>-C<sub>20</sub>炔基、-C(O)N(H)C<sub>1</sub>-C<sub>10</sub>烷基、-C(O)N(H)C<sub>2</sub>-C<sub>20</sub>链烯基、-C(O)N(H)C<sub>2</sub>-C<sub>20</sub>炔基、-SO<sub>2</sub>(O)C<sub>1</sub>-C<sub>20</sub>烷基、-SO<sub>2</sub>(O)C<sub>2</sub>-C<sub>20</sub>链烯基、-SO<sub>2</sub>(O)C<sub>2</sub>-C<sub>20</sub>炔基或-PO<sub>4</sub><sup>2-</sup>；R<sup>8</sup>是氢或甲基；R<sup>9</sup>是<img file="A200810081358C00041.GIF" wi="321" he="257" />或4”-氧代二脱氧甲基己糖基；和R<sup>12</sup>是C<sub>1</sub>-C<sub>10</sub>烷基、C<sub>2</sub>-C<sub>10</sub>链烯基、C<sub>2</sub>-C<sub>10</sub>炔基、氰基、-CH<sub>2</sub>S(O)<sub>p</sub>C<sub>1</sub>-C<sub>10</sub>烷基、-CH<sub>2</sub>S(O)<sub>p</sub>C<sub>2</sub>-C<sub>10</sub>链烯基、-CH<sub>2</sub>S(O)<sub>p</sub>C<sub>2</sub>-C<sub>10</sub>炔基，其中p是0-2的整数；-CH<sub>2</sub>O(C<sub>1</sub>-C<sub>10</sub>烷基)、-CH<sub>2</sub>O(C<sub>2</sub>-C<sub>10</sub>链烯基)、-CH<sub>2</sub>O(C<sub>2</sub>-C<sub>10</sub>炔基)、-CH<sub>2</sub>N(氢，C<sub>1</sub>-C<sub>10</sub>烷基，C<sub>2</sub>-C<sub>10</sub>链烯基或C<sub>2</sub>-C<sub>10</sub>炔基)(氢，C<sub>1</sub>-C<sub>10</sub>烷基，C<sub>2</sub>-C<sub>10</sub>链烯基或C<sub>2</sub>-C<sub>10</sub>炔基)、-(CH<sub>2</sub>)<sub>m</sub>(C<sub>6</sub>-C<sub>10</sub>芳基)或-(CH<sub>2</sub>)<sub>m</sub>(5-10元杂芳基)，其中m是0-4的整数，和其中上述的烷基、链烯基、炔基、芳基和杂芳基部分任选地被1-3个独立选自如下的取代基取代：卤素、氰基、硝基、三氟甲基、叠氮基、-C(O)C<sub>1</sub>-C<sub>10</sub>烷基、-C(O)C<sub>2</sub>-C<sub>10</sub>链烯基、-C(O)C<sub>2</sub>-C<sub>10</sub>炔基、-OC(O)C<sub>1</sub>-C<sub>10</sub>烷基、-OC(O)C<sub>2</sub>-C<sub>10</sub>链烯基、-OC(O)C<sub>2</sub>-C<sub>10</sub>炔基、-N(氢，C<sub>1</sub>-C<sub>10</sub>烷基，C<sub>2</sub>-C<sub>10</sub>链烯基或C<sub>2</sub>-C<sub>10</sub>炔基)C(O)(C<sub>1</sub>-C<sub>10</sub>烷基，C<sub>2</sub>-C<sub>10</sub>链烯基或C<sub>2</sub>-C<sub>10</sub>炔基)、-C(O)N(氢，C<sub>1</sub>-C<sub>10</sub>烷基，C<sub>2</sub>-C<sub>10</sub>链烯基或C<sub>2</sub>-C<sub>10</sub>炔基)(氢，C<sub>1</sub>-C<sub>10</sub>烷基，C<sub>2</sub>-C<sub>10</sub>链烯基或C<sub>2</sub>-C<sub>10</sub>炔基)、-N(氢，C<sub>1</sub>-C<sub>10</sub>烷基，C<sub>2</sub>-C<sub>10</sub>链烯基或C<sub>2</sub>-C<sub>10</sub>炔基)(氢，C<sub>1</sub>-C<sub>10</sub>烷基，C<sub>2</sub>-C<sub>10</sub>链烯基或C<sub>2</sub>-C<sub>10</sub>炔基)、C<sub>1</sub>-C<sub>10</sub>烷氧基、C<sub>6</sub>-C<sub>10</sub>芳基和5-10元杂环、羟基、C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>烷基、C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>烷氧基、C<sub>6</sub>-C<sub>10</sub>芳基和5-10元杂芳基。2.式<u>15</u>的化合物或其可药用盐：<img file="A200810081358C00042.GIF" wi="818" he="651" />其中：R<sup>1</sup>是<img file="A200810081358C00051.GIF" wi="314" he="211" />、乙酰基、3-N，N-二甲基氨基-2-丙烯酰基、<img file="A200810081358C00052.GIF" wi="396" he="240" />1-N-甲基-5-吡唑基、3-吡唑基、1-甲基-N-3-吡唑基、1-N-苄基-3-吡唑基、1-N-(3-羟基苄基)-3-吡唑基、3-异噁唑基、<img file="A200810081358C00053.GIF" wi="190" he="220" />或<img file="A200810081358C00054.GIF" wi="362" he="315" />R<sup>2</sup>是氢或C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>烷基；R<sup>3</sup>是氢、C<sub>1</sub>-C<sub>10</sub>烷基、C<sub>2</sub>-C<sub>10</sub>链烯基、C<sub>2</sub>-C<sub>10</sub>炔基、-(CH<sub>2</sub>)<sub>m</sub>(C<sub>6</sub>-C<sub>10</sub>芳基)、-(CH<sub>2</sub>)<sub>m</sub>(C<sub>6</sub>-C<sub>10</sub>杂环)或芳基，除了氢以外，它们各自任选地被1-3个独立选自如下的取代基取代：卤素、氰基、硝基、三氟甲基、叠氮基、-C(O)C<sub>1</sub>-C<sub>10</sub>烷基、-C(O)C<sub>2</sub>-C<sub>10</sub>链烯基、-C(O)C<sub>2</sub>-C<sub>10</sub>炔基、-OC(O)C<sub>1</sub>-C<sub>10</sub>烷基、-OC(O)C<sub>2</sub>-C<sub>10</sub>链烯基、-OC(O)C<sub>2</sub>-C<sub>10</sub>炔基、-N(氢，C<sub>1</sub>-C<sub>10</sub>烷基，C<sub>2</sub>-C<sub>10</sub>链烯基或C<sub>2</sub>-C<sub>10</sub>炔基)C(O)(C<sub>1</sub>-C<sub>10</sub>烷基，C<sub>2</sub>-C<sub>10</sub>链烯基或C<sub>2</sub>-C<sub>10</sub>炔基)、-C(O)N(氢，C<sub>1</sub>-C<sub>10</sub>烷基，C<sub>2</sub>-C<sub>10</sub>链烯基或C<sub>2</sub>-C<sub>10</sub>炔基)(氢，C<sub>1</sub>-C<sub>10</sub>烷基，C<sub>2</sub>-C<sub>10</sub>链烯基或C<sub>2</sub>-C<sub>10</sub>炔基)、-N(氢，C<sub>1</sub>-C<sub>10</sub>烷基，C<sub>2</sub>-C<sub>10</sub>链烯基或C<sub>2</sub>-C<sub>10</sub>炔基)(氢，C<sub>1</sub>-C<sub>10</sub>烷基，C<sub>2</sub>-C<sub>10</sub>链烯基或C<sub>2</sub>-C<sub>10</sub>炔基)、C<sub>1</sub>-C<sub>10</sub>烷氧基、C<sub>6</sub>-C<sub>10</sub>芳基、5-10元杂环、羟基、甲氧基、C<sub>1</sub>-C<sub>10</sub>烷基、C<sub>2</sub>-C<sub>10</sub>链烯基、C<sub>2</sub>-C<sub>10</sub>炔基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、2-吡啶基乙基、3-吡啶基乙基和4-吡啶基乙基；m是0-4的整数；各个R<sup>4</sup>是氢、-(CH<sub>2</sub>)<sub>m</sub>(C<sub>6</sub>-C<sub>10</sub>芳基)或-(CH<sub>2</sub>)<sub>m</sub>(C<sub>6</sub>-C<sub>10</sub>杂环基)，除了氢以外，它们各自任选地被1-3个独立选自如下的取代基取代：卤素、氰基、硝基、三氟甲基、叠氮基、-C(O)C<sub>1</sub>-C<sub>10</sub>烷基、-C(O)C<sub>2</sub>-C<sub>10</sub>链烯基、-C(O)C<sub>2</sub>-C<sub>10</sub>炔基、-OC(O)C<sub>1</sub>-C<sub>10</sub>烷基、-OC(O)C<sub>2</sub>-C<sub>10</sub>链烯基、-OC(O)C<sub>2</sub>-C<sub>10</sub>炔基、-N(氢，C<sub>1</sub>-C<sub>10</sub>烷基，C<sub>2</sub>-C<sub>10</sub>链烯基或C<sub>2</sub>-C<sub>10</sub>炔基)C(O)(C<sub>1</sub>-C<sub>10</sub>烷基，C<sub>2</sub>-C<sub>10</sub>链烯基或C<sub>2</sub>-C<sub>10</sub>炔基)、-C(O)N(氢，C<sub>1</sub>-C<sub>10</sub>烷基，C<sub>2</sub>-C<sub>10</sub>链烯基或C<sub>2</sub>-C<sub>10</sub>炔基)(氢，C<sub>1</sub>-C<sub>10</sub>烷基，C<sub>2</sub>-C<sub>10</sub>链烯基或C<sub>2</sub>-C<sub>10</sub>炔基)、-N(氢，C<sub>1</sub>-C<sub>10</sub>烷基，C<sub>2</sub>-C<sub>10</sub>链烯基或C<sub>2</sub>-C<sub>10</sub>炔基)(氢，C<sub>1</sub>-C<sub>10</sub>烷基，C<sub>2</sub>-C<sub>10</sub>链烯基或C<sub>2</sub>-C<sub>10</sub>炔基)、C<sub>1</sub>-C<sub>10</sub>烷氧基、C<sub>6</sub>-C<sub>10</sub>芳基和5-10元杂环，n是0-5的整数；R<sup>6</sup>是氢或甲基；各个R<sup>7</sup>独立地是氢、C<sub>1</sub>-C<sub>20</sub>烷基、C<sub>2</sub>-C<sub>20</sub>链烯基、C<sub>2</sub>-C<sub>20</sub>炔基、-C(O)C<sub>1</sub>-C<sub>20</sub>烷基、-C(O)C<sub>2</sub>-C<sub>20</sub>链烯基、-C(O)C<sub>2</sub>-C<sub>20</sub>炔基、-C(O)N(H)C<sub>1</sub>-C<sub>10</sub>烷基、-C(O)N(H)C<sub>2</sub>-C<sub>20</sub>链烯基、-C(O)N(H)C<sub>2</sub>-C<sub>20</sub>炔基、-SO<sub>2</sub>(O)C<sub>1</sub>-C<sub>20</sub>烷基、-SO<sub>2</sub>(O)C<sub>2</sub>-C<sub>20</sub>链烯基、-SO<sub>2</sub>(O)C<sub>2</sub>-C<sub>20</sub>炔基或-PO<sub>4</sub><sup>2-</sup>；R<sup>8</sup>是氢或甲基；R<sup>9</sup>是<img file="A200810081358C00061.GIF" wi="359" he="306" />或4”-氧代二脱氧甲基己糖基；R<sup>10</sup>是α-支链C<sub>2</sub>-C<sub>8</sub>烷基、链烯基、炔基、烷氧基烷基或烷硫基烷基，任何这些基团任一可以任选地被一个或多个羟基取代；C<sub>5</sub>-C<sub>8</sub>环烷基烷基，其中烷基是α-支链C<sub>2</sub>-C<sub>5</sub>烷基；C<sub>3</sub>-C<sub>8</sub>环烷基或C<sub>5</sub>-C<sub>8</sub>环烯基，这两种基团任一可以任选地被甲基或一个或多个羟基、一个或多个C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>烷基或卤素原子取代；或3-6元含氧或硫杂环，该杂环可以是饱和的，或全部或部分不饱和，并且可以任选地被一个或多个C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>烷基或卤素原子取代；或R<sup>10</sup>是可以被至少一个选自如下的取代基任选取代的苯基：C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>烷基、C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>烷硫基、卤素原子、羟基、三氟甲基和氰基；或R<sup>10</sup>可以具有下式(<u>a</u>)：<img file="A200810081358C00071.GIF" wi="888" he="354" />其中Y是O、S或—CH<sub>2</sub>—，a、b、c和d分别独立地是0-2的整数且a+b+c+d≤5；R<sup>11</sup>是氢或—OH；和R<sup>15</sup>是H、C<sub>1</sub>-C<sub>10</sub>烷基、C<sub>2</sub>-C<sub>10</sub>链烯基、C<sub>2</sub>-C<sub>10</sub>炔基、氰基、-CH<sub>2</sub>S(O)<sub>p</sub>C<sub>1</sub>-C<sub>10</sub>烷基、-CH<sub>2</sub>S(O)<sub>p</sub>C<sub>2</sub>-C<sub>10</sub>链烯基、-CH<sub>2</sub>S(O)<sub>p</sub>C<sub>2</sub>-C<sub>10</sub>炔基，其中p是0-2的整数；-CH<sub>2</sub>O(C<sub>1</sub>-C<sub>10</sub>烷基)、-CH<sub>2</sub>O(C<sub>2</sub>-C<sub>10</sub>链烯基)、-CH<sub>2</sub>O(C<sub>2</sub>-C<sub>10</sub>炔基)、-CH<sub>2</sub>N(氢，C<sub>1</sub>-C<sub>10</sub>烷基，C<sub>2</sub>-C<sub>10</sub>链烯基或C<sub>2</sub>-C<sub>10</sub>炔基)(氢，C<sub>1</sub>-C<sub>10</sub>烷基，C<sub>2</sub>-C<sub>10</sub>链烯基或C<sub>2</sub>-C<sub>10</sub>炔基)、-(CH<sub>2</sub>)<sub>m</sub>(C<sub>6</sub>-C<sub>10</sub>芳基)或-(CH<sub>2</sub>)<sub>m</sub>(5-10元杂芳基)，其中m是0-4的整数，和其中上述的烷基、链烯基、炔基、芳基和杂芳基部分任选地被1-3个独立选自如下的取代基取代：卤素、氰基、硝基、三氟甲基、叠氮基、-C(O)C<sub>1</sub>-C<sub>10</sub>烷基、-C(O)C<sub>2</sub>-C<sub>10</sub>链烯基、-C(O)C<sub>2</sub>-C<sub>10</sub>炔基、-OC(O)C<sub>1</sub>-C<sub>10</sub>烷基、-OC(O)C<sub>2</sub>-C<sub>10</sub>链烯基、-OC(O)C<sub>2</sub>-C<sub>10</sub>炔基、-N(氢，C<sub>1</sub>-C<sub>10</sub>烷基，C<sub>2</sub>-C<sub>10</sub>链烯基或C<sub>2</sub>-C<sub>10</sub>炔基)C(O)(C<sub>1</sub>-C<sub>10</sub>烷基，C<sub>2</sub>-C<sub>10</sub>链烯基或C<sub>2</sub>-C<sub>10</sub>炔基)、-C(O)N(氢，C<sub>1</sub>-C<sub>10</sub>烷基，C<sub>2</sub>-C<sub>10</sub>链烯基或C<sub>2</sub>-C<sub>10</sub>炔基)(氢，C<sub>1</sub>-C<sub>10</sub>烷基，C<sub>2</sub>-C<sub>10</sub>链烯基或C<sub>2</sub>-C<sub>10</sub>炔基)、-N(氢，C<sub>1</sub>-C<sub>10</sub>烷基，C<sub>2</sub>-C<sub>10</sub>链烯基或C<sub>2</sub>-C<sub>10</sub>炔基)(氢，C<sub>1</sub>-C<sub>10</sub>烷基，C<sub>2</sub>-C<sub>10</sub>链烯基或C<sub>2</sub>-C<sub>10</sub>炔基)、C<sub>1</sub>-C<sub>10</sub>烷氧基、C<sub>6</sub>-C<sub>10</sub>芳基和5-10元杂环、羟基、C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>烷基、C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>烷氧基、C<sub>6</sub>-C<sub>10</sub>芳基和5-10元杂芳基，除了当R<sup>15</sup>是H时，R<sup>10</sup>不是乙基。
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