吡啶并(3,2－D)嘧啶和可用于医疗的药物组合物

摘要

本发明涉及拥有出乎意料的药物性能的取代的吡啶并(3，2－d)嘧啶衍生物、其药学上可接受的盐、N－氧化物、溶剂合物、前药和对映体，特别地，它们是高效免疫抑制剂，可用在移植排斥治疗和/或在特定炎症的治疗中。这些衍生物也可用于预防或治疗心血管病症、中枢神经系统紊乱、肿瘤坏死因子－α相关病症、病毒疾病(包括丙型肝炎)、勃起机能障碍和细胞增殖紊乱。

主权项

1.一种通式如下的吡啶并(3，2-d)嘧啶衍生物或其药学上可接受的加成盐或其立体异构体或其N-氧化物或其溶剂合物：-R₁选自下组：氢、卤素、氰基、羧酸、酰基、硫代酰基、烷氧羰基、酰氧基、碳酸酯基、氨基甲酸酯、C_1-7烷基、芳基、氨基、乙酰氨基、N-保护的氨基、(一或二-)C_1-7烷基氨基、(一或二-)芳基氨基、(一或二-)C_3-10环烷基氨基、(一或二-)羟基C_1-7烷基氨基、(一或二-)C_1-4烷基芳基氨基、巯基C_1-7烷基、C_1-7烷基氧、和式R₆-NR₇R₁₂的基团，其中R₆是化学键或者C_1-3亚烷基，其中R₇和R₁₂独立地选自下组：氢、C_1-7烷基、C_2-7烯基、C_2-7炔基、芳基、芳基烷基、C_3-10环烷基和杂芳基、或其中R₇和R₁₂一起形成一个杂环，-R₂选自下组：(一或二-)C_1-12烷基氨基；单芳基氨基；二芳基氨基；(一或二-)C_3-10环烷基氨基；(一或二-)羟基C_1-7烷基氨基；(一或二-)C_1-4烷基芳基氨基；(一或二-)芳基C_1-4烷基氨基；吗啉基；巯基C_1-7烷基；C_1-7烷氧基、高哌嗪基和哌嗪基，其中所述高哌嗪基或者哌嗪基可任选地由取代基R₅进行N-取代，R₅选自下组：甲酰基、酰基、硫代酰基、酰胺、硫代酰胺、磺酰基、亚磺酰基、羧基、硫代酰基、氨基-取代的酰基、烷氧基烷基、C_3-10环烷基-烷基、C_3-10环烷基、二烷基氨基烷基、杂环取代的烷基、酰基取代的烷基、硫代酰基取代的烷基、酰氨基取代的烷基、硫代酰氨基取代的烷基、羧基取代的烷基、硫代羧基取代的烷基、(氨基的取代的酰基)烷基、杂环、羧酸酯、ω-氰基烷基、ω-羧酸酯-烷基、卤代C_1-7烷基、C_2-7烯基、C_2-7炔基、芳基烯基、芳氧基烷基、芳基烷基和芳基，其中所述芳基烯基、芳氧基烷基、芳基烷基和芳基中的每一个中的芳基部分可任选地用一个或多的取代基取代，所述取代基独立地选自下组：卤素、C_1-7烷基、C_2-7烯基、C_2-7炔基、卤代C_1-7烷基、硝基、羟基、硫氢基、氨基、C_1-7烷氧基、C_3-10环烷氧基、芳氧基、芳基烷基氧、氧杂环、杂环取代的烷氧基、硫代C_1-7烷基、硫代C_3-10环烷基、硫代芳基、硫代杂环、芳基烷硫基、杂环取代的烷硫基、甲酰基、氨基甲酰基、硫代氨基甲酰基、脲基、硫脲基、磺酰氨基、羟氨基、烷氧基氨基、巯基氨基、硫代烷基氨基、酰基氨基、硫代酰基氨基、氰基、羧酸或其酯或其硫代酯或其卤化物或其酐或其酰胺、硫代羧酸或其酯或其硫代酯或其卤化物或其酐或其酰胺、烷基氨基、环烷基氨基、烯基氨基、环烯基氨基、炔基氨基、芳基氨基、芳基烷基氨基、羟基烷基氨基、巯基烷基氨基、杂环氨基、肼基、烷基肼基和苯基肼基；R₃和R₄独立地选自下组：氢、卤素、杂芳基和芳基，其中所述杂芳基或芳基可任选地由一个或多个选自下组的取代基取代：卤素、C_1-7烷基、C_2-7烯基、C_2-7炔基、卤代C_1-7烷基、硝基、羟基、硫氢基、氨基、C_1-7烷氧基、C_3-10环烷氧基、芳氧基、芳基烷基氧、氧杂环、杂环取代的烷氧基、硫代C_1-7烷基、硫代C_3-10环烷基、硫代芳基、硫基-杂环、芳基烷硫基、杂环取代的烷硫基、甲酰基、氨基甲酰基、硫代氨甲酰、脲基、硫脲基、磺酰氨基、羟氨基、烷氧基氨基、巯基氨基、硫代烷基氨基、酰基氨基、硫代酰基氨基、氰基、羧酸或其酯或其硫代酯或其卤化物或其酐或其酰胺、硫代羧酸或其酯或其硫代酯或其卤化物或其酐或其酰胺、烷基氨基、环烷基氨基、烯基氨基、环烯基氨基、炔基氨基、芳基氨基、芳基烷基氨基、羟烷基氨基、巯基烷基氨基、杂环氨基、肼基、烷基肼基和苯基肼基，条件是R₃和R₄不皆为氢，且条件是当R₂是单芳基氨基时，R₄是氢。