IAP BIR结构域结合化合物

摘要

本发明涉及与IAP BIR结构域、更具体而言与BIR2和BIR3结构域结合的化合物。该化合物由式1表示：(I)。已发现这些化合物可用于改变细胞中的凋亡响应，这可以治疗增殖性疾病。已知凋亡途径在癌症、自身免疫性疾病和神经退行性疾病的发展中非常重要。本发明还公开了制备式Ⅰ化合物的方法。

主权项

1.一种式1表示化合物的异构体、对映异构体、非对映异构体或互变异构体，或它们的盐，或者一种药物前体，或者式1化合物用一种可检测的标记物或一种亲和标记物标记，其中：n是0或1；m是0、1或2；p是1或2；Y是NH、O或S；A和A1独立地选自1)-CH2-，2)-CH2CH2-，3)-C(CH3)2-，4)-CH(C1-C6烷基)-，5)-CH(C3-C7环烷基)-，6)-C3-C7环烷基-，7)-CH(C1-C6烷基-C3-C7环烷基)-，或8)-C(O)-；B和B1独立地为C1-C6烷基；BG为1)-X-L-X1-；或BG为2) 3)或4) X和X1独立地选自1)O、NR13、S，2) 3) 4) 5) 6)或7) L选自：1)-C1-C10烷基-，2)-C2-C6烯基-，3)-C2-C4炔基-，4)-C3-C7环烷基-，5)-苯基-，6)-联苯基-，7)-杂芳基-，8)-杂环基-，9)-C1-C6烷基-(C2-C6烯基)-C1-C6烷基-，10)-C1-C6烷基-(C2-C4炔基)-C1-C6烷基，11)-C1-C6烷基-(C3-C7环烷基)-C1-C6烷基，12)-C1-C6烷基-苯基-C1-C6烷基，13)-C1-C6烷基-联苯基-C1-C6烷基，14)-C1-C6烷基-杂芳基-C1-C6烷基，15)-C1-C6烷基-杂环基-C1-C6烷基，或16)-C1-C6烷基-O-C1-C6烷基；R1、R100、R2和R200独立地选自：1)H，或2)任选被一个或多个R6取代基取代的C1-C6烷基；Q和Q1各自独立地为1)NR4R5，2)OR11，或3)S(O)mR11；或者Q和Q1各自独立地为其中G为一个任选含有一个或多个选自S、N或O的杂原子的5、6或7元环，该环任选地被一个或多个R12取代基取代；R4和R5各自独立地为1)H，2)卤代烷基，3)←C1-C6烷基，4)←C2-C6烯基，5)←C2-C4炔基，6)←C3-C7环烷基，7)←C3-C7环烯基，8)←芳基，9)←杂芳基，10)←杂环基，11)←杂双环基，12)←C(O)-R11，13)←C(O)O-R11，14)←C(＝Y)NR8R9，或15)←S(O)2-R11，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基任选被一个或多个R6 取代基取代；并且其中所述芳基、杂芳基、杂环基和杂双环基任选被一个或多个R10取代基取代；R6是1)卤素，2)NO2，3)CN，4)卤代烷基，5)C1-C6烷基，6)C2-C6烯基，7)C2-C4炔基，8)C3-C7环烷基，9)C3-C7环烯基，10)芳基，11)杂芳基，12)杂环基，13)杂双环基，14)OR7，15)S(O)mR7，16)NR8R9，17)NR8S(O)2R11，18)COR7，19)C(O)OR7，20)CONR8R9，21)S(O)2NR8R9，22)OC(O)R7，23)OC(O)Y-R11，24)SC(O)R7，或25)NC(Y)NR8R9，其中所述芳基、杂芳基、杂环基和杂双环基任选被一个或多个R10取代基取代；R7是1)H，2)卤代烷基，3)C1-C6烷基，4)C2-C6烯基，5)C2-C4炔基，6)C3-C7环烷基，7)C3-C7环烯基，8)芳基，9)杂芳基，10)杂环基，11)杂双环基，12)R8R9NC(＝Y)，或13)C1-C6烷基-C2-C4烯基，或14)C1-C6烷基-C2-C4炔基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基任选地被一个或多个R6取代基取代；并且其中所述芳基、杂芳基、杂环基和杂双环基任选地被一个或多个R10取代基取代；R8和R9各自独立地为1)H，2)卤代烷基，3)C1-C6烷基，4)C2-C6烯基，5)C2-C4炔基，6)C3-C7环烷基，7)C3-C7环烯基，8)芳基，9)杂芳基，10)杂环基，11)杂双环基，12)C(O)R11，13)C(O)Y-R11，或14)S(O)2-R11，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基任选地被一个或多个R6取代基取代；并且其中所述芳基、杂芳基、杂环基和杂双环基任选地被一个或多个R10取代基取代；或者R8和R9与它们所连接的氮原子一起形成一个任选被一个或多个R6取代基取代的五、六或七元杂环；R10为1)卤素，2)NO2，3)CN，4)B(OR13)(OR14)，5)C1-C6烷基，6)C2-C6烯基，7)C2-C4炔基，8)C3-C7环烷基，9)C3-C7环烯基，10)卤代烷基，11)OR7，12)NR8R9，13)SR7，14)COR7，15)C(O)OR7，16)S(O)mR7，17)CONR8R9，18)S(O)2NR8R9，19)芳基，20)杂芳基，21)杂环基，或22)杂双环基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基和环烯基任选地被一个或多个R6取代基取代；R11为1)卤代烷基，2)C1-C6烷基，3)C2-C6烯基，4)C2-C4炔基，5)C3-C7环烷基，6)C3-C7环烯基，7)芳基，8)杂芳基，9)杂环基，或10)杂双环基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基任选地被一个或多个R6取代基取代；并且其中所述芳基、杂芳基、杂环基和杂双环基任选地被一个或多个R10取代基取代；R12为1)卤代烷基，2)C1-C6烷基，3)C2-C6烯基，4)C2-C4炔基，5)C3-C7环烷基，6)C3-C7环烯基，7)芳基，8)杂芳基，9)杂环基，10)杂双环基，11)C(O)-R11，12)C(O)O-R11，13)C(O)NR8R9，14)S(O)m-R11，或15)C(＝Y)NR8R9，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基任选地被一个或多个R6取代基取代；并且其中所述芳基、杂芳基、杂环基和杂双环基任选地被一个或多个R10取代基取代；R13和R14各自独立地为1)H，或2)C1-C6烷基；或者R13和R14结合在一起形成一个杂环或一个杂双环。