天冬氨酰蛋白酶抑制剂

摘要

本发明公开了式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体或者药学上可接受的盐或溶剂化物，其中W、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶以及R⁷如说明书中定义；包含式(I)化合物的药物组合物。还公开了天冬氨酰蛋白酶的抑制方法，特别是心血管疾病、认知疾病和神经变性疾病的治疗方法以及抑制人免疫缺陷病毒、疟原虫天冬氨酸蛋白酶(plasmepsin)、组织蛋白酶D和原虫酶的方法。还公开了式(I)化合物与胆碱酯酶抑制剂或毒蕈碱拮抗剂联合用于治疗认知疾病或神经变性疾病的方法。

主权项

1.一种具有以下结构式的化合物或者其异构体或所述化合物或异构体的药学上可接受的盐、溶剂化物或酯，其中W为-S(O)-、-S(O)₂-、-P(O)(OR¹⁵)-或-C(＝O)-；R¹、R²和R⁵独立选自H、烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基环烷基烷基、杂芳基环烷基烷基、芳基杂环烷基烷基、杂芳基杂环烷基烷基、环烷基、芳基环烷基、杂芳基环烷基、杂环烷基、芳基杂环烷基、杂芳基杂环烷基、烯基、芳基烯基、环烯基、芳基环烯基、杂芳基环烯基、杂环烯基、芳基杂环烯基、杂芳基杂环烯基、炔基、芳基炔基、芳基、环烷基芳基、杂环烷基芳基、杂环烯基芳基、杂芳基、环烷基杂芳基、杂环烷基杂芳基、环烯基芳基、杂环烯基芳基、-OR¹⁵、-CN、-C(O)R⁸、-C(O)OR⁹、-S(O)R¹⁰、-S(O)₂R¹⁰、-C(O)N(R¹¹)(R¹²)、-S(O)N(R¹¹)(R¹²)、-S(O)₂N(R¹¹)(R¹²)、-NO₂、-N＝C(R⁸)₂和-N(R⁸)₂；R³、R⁴、R⁶和R⁷独立选自H、烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基环烷基烷基、杂芳基环烷基烷基、芳基杂环烷基烷基、杂芳基杂环烷基烷基、环烷基、芳基环烷基、杂芳基环烷基、杂环烷基、芳基杂环烷基、杂芳基杂环烷基、烯基、芳基烯基、环烯基、芳基环烯基、杂芳基环烯基、杂环烯基、芳基杂环烯基、杂芳基杂环烯基、炔基、芳基炔基、芳基、环烷基芳基、杂环烷基芳基、杂环烯基芳基、杂芳基、环烷基杂芳基、杂环烷基杂芳基、环烯基芳基、杂环烯基芳基、-CH₂-O-Si(R⁹)(R¹⁰)(R¹⁹)、-CN、-C(O)R⁸、-C(O)OR⁹、-C(O)N(R¹¹)(R¹²)、-SR¹⁹、-S(O)N(R¹¹)(R¹²)、-S(O)₂N(R¹¹)(R¹²)、-N(R¹¹)(R¹²)、-N(R¹¹)C(O)R⁸、-N(R¹¹)S(O)R¹⁰、-N(R¹¹)S(O)₂R¹⁰-、-N(R¹¹)C(O)N(R¹²)(R¹³)、-N(R¹¹)C(O)OR⁹和-C(＝NOH)R⁸；或者任选，R³、R⁴、R⁶和R⁷中的任意两个与连接它们的碳原子一起形成：a)任选被1到5个R²³部分取代的3到8元环烷基环；b)上述3-8元环烷基环中的1-4个碳原子可由-O-、-S-、-N(R¹¹)-、-C(O)-、-S(O)-或-S(O)₂-置换；R⁸独立选自H、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-OR¹⁵、-N(R¹⁵)(R¹⁶)、-N(R¹⁵)C(O)R¹⁶、-N(R¹⁵)S(O)R¹⁶、-N(R¹⁵)S(O)₂R¹⁶、-N(R¹⁵)S(O)₂N(R¹⁶)(R¹⁷)、-N(R¹⁵)S(O)N(R¹⁶)(R¹⁷)、-N(R¹⁵)C(O)N(R¹⁶)(R¹⁷)和-N(R¹⁵)C(O)OR¹⁶；R⁹独立选自H、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基和杂芳基烷基；R¹⁰独立选自H、烷基、烯基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基和-N(R¹⁵)(R¹⁶)；R¹¹、R¹²和R¹³独立选自H、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-C(O)R⁸、-C(O)OR⁹、-S(O)R¹⁰、-S(O)₂R¹⁰、-C(O)N(R¹⁵)(R¹⁶)、-S(O)N(R¹⁵)(R¹⁶)和-S(O)₂N(R¹⁵)(R¹⁶)；R¹⁴为1-5个独立选自以下的取代基：烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、卤素、-CN、-OR¹⁵、-C(O)R¹⁵、-C(O)OR¹⁵、-C(O)N(R¹⁵)(R¹⁶)、-SR¹⁵、-S(O)N(R¹⁵)(R¹⁶)、-S(O)₂N(R¹⁵)(R¹⁶)、-C(＝NOR¹⁵)R¹⁶、-P(O)(OR¹⁵)(OR¹⁶)、-N(R¹⁵)(R¹⁶)、-N(R¹⁵)C(O)R¹⁶、-N(R¹⁵)S(O)R¹⁶、-N(R¹⁵)S(O)₂R¹⁶、-N(R¹⁵)S(O)₂N(R¹⁶)(R¹⁷)、-N(R¹⁵)S(O)N(R¹⁶)(R¹⁷)、-N(R¹⁵)C(O)N(R¹⁶)(R¹⁷)和-N(R¹⁵)C(O)OR¹⁶；R¹⁵、R¹⁶和R¹⁷独立选自H、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基环烷基、芳基杂环烷基、R¹⁸-烷基、R¹⁸-环烷基、R¹⁸-环烷基烷基、R¹⁸-杂环烷基、R¹⁸-杂环烷基烷基、R¹⁸-芳基、R¹⁸-芳基烷基、R¹⁸-杂芳基和R¹⁸-杂芳基烷基；或者R¹⁵、R¹⁶和R¹⁷为其中R²³为0到5个取代基，m为0到6且n为1到5；R¹⁸为1-5个独立选自以下的取代基：烷基、烯基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、-NO₂、卤素、杂芳基、HO-烷氧基烷基、-CF₃、-CN、烷基-CN、-C(O)R¹⁹、-C(O)OH、-C(O)OR¹⁹、-C(O)NHR²⁰、-C(O)NH₂、-C(O)N(烷基)₂、-C(O)N(烷基)(芳基)、-C(O)N(烷基)(杂芳基)、-SR¹⁹、-S(O)₂R²⁰、-S(O)NH₂、-S(O)NH(烷基)、-S(O)N(烷基)(烷基)、-S(O)NH(芳基)、-S(O)₂NH₂、-S(O)₂NHR¹⁹、-S(O)₂NH(杂环烷基)、-S(O)₂N(烷基)₂、-S(O)₂N(烷基)(芳基)、-OCF₃、-OH、-OR²⁰、-O-杂环烷基、-O-环烷基烷基、-O-杂环烷基烷基、-NH₂、-NHR²⁰、-N(烷基)₂、-N(芳基烷基)₂、-N(芳基烷基)-(杂芳基烷基)、-NHC(O)R²⁰、-NHC(O)NH₂、-NHC(O)NH(烷基)、-NHC(O)N(烷基)(烷基)、-N(烷基)C(O)NH(烷基)、-N(烷基)C(O)N(烷基)(烷基)、-NHS(O)₂R²⁰、-NHS(O)₂NH(烷基)、-NHS(O)₂N(烷基)(烷基)、-N(烷基)S(O)₂NH(烷基)和-N(烷基)S(O)₂N(烷基)(烷基)；或者相邻碳原子上的两个R¹⁸可以连接在一起形成R¹⁹为烷基、环烷基、芳基、芳基烷基或杂芳基烷基；R²⁰为烷基、环烷基、芳基、卤代芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；其中，在R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³和R¹⁴中的芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基环烷基烷基、杂芳基环烷基烷基、芳基杂环烷基烷基、杂芳基杂环烷基烷基、环烷基、芳基环烷基、杂芳基环烷基、杂环烷基、芳基杂环烷基、杂芳基杂环烷基、烯基、芳基烯基、环烯基、芳基环烯基、杂芳基环烯基、杂环烯基、芳基杂环烯基、杂芳基杂环烯基、炔基、芳基炔基、芳基、环烷基芳基、杂环烷基芳基、杂环烯基芳基、杂芳基、环烷基杂芳基、杂环烷基杂芳基、环烯基芳基、杂环烯基芳基各自独立地为未被取代的或被1-5个独立选自以下的R²¹的基团取代：烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、卤素、-CN、-OR¹⁵、-C(O)R¹⁵、-C(O)OR¹⁵、-C(O)N(R¹⁵)(R¹⁶)、-SR¹⁵、-S(O)N(R¹⁵)(R¹⁶)、-CH(R¹⁵)(R¹⁶)、-S(O)₂N(R¹⁵)(R¹⁶)、-C(＝NOR¹⁵)R¹⁶、-P(O)(OR¹⁵)(OR¹⁶)、-N(R¹⁵)(R¹⁶)、-烷基-N(R¹⁵)(R¹⁶)、-N(R¹⁵)C(O)R¹⁶、-CH₂-N(R¹⁵)C(O)R¹⁶、-CH₂-R¹⁵；-N(R¹⁵)S(O)R¹⁶、-N(R¹⁵)S(O)₂R¹⁶、-CH₂-N(R¹⁵)S(O)₂R¹⁶、-N(R¹⁵)S(O)₂N(R¹⁶)(R¹⁷)、-N(R¹⁵)S(O)N(R¹⁶)(R¹⁷)、-N(R¹⁵)C(O)N(R¹⁶)(R¹⁷)、-CH₂-N(R¹⁵)C(O)N(R¹⁶)(R¹⁷)、-N(R¹⁵)C(O)OR¹⁶、-CH₂-N(R¹⁵)C(O)OR¹⁶、-S(O)R¹⁵、＝NOR¹⁵、-N₃、-NO₂和-S(O)₂R¹⁵；其中在R²¹中的烷基、环烯基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烯基和炔基各自独立地为未被取代的或被1-5个独立选自以下的R²²的基团取代：烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基、芳基、杂芳基、卤素、-CF₃、-CN、-OR¹⁵、-C(O)R¹⁵、-C(O)OR¹⁵、-烷基-C(O)OR¹⁵、C(O)N(R¹⁵)(R¹⁵)、-SR¹⁵、-S(O)N(R¹⁵)(R¹⁶)、-S(O)₂N(R¹⁵)(R¹⁶)、-C(＝NOR¹⁵)R¹⁶、-P(O)(OR¹⁵)(OR¹⁶)、-N(R¹⁵)(R¹⁶)、-烷基-N(R¹⁵)(R¹⁶)、-N(R¹⁵)C(O)R¹⁶、-CH₂-N(R¹⁵)C(O)R¹⁶、-N(R¹⁵)S(O)R¹⁶、-N(R¹⁵)S(O)₂R¹⁶、-CH₂-N(R¹⁵)S(O)₂R¹⁶、-N(R¹⁵)S(O)₂N(R¹⁶)(R¹⁷)、-N(R¹⁵)S(O)N(R¹⁶)(R¹⁷)、-N(R¹⁵)C(O)N(R¹⁶)(R¹⁷)、-CH₂-N(R¹⁵)C(O)N(R¹⁶)(R¹⁷)、-N(R¹⁵)C(O)OR¹⁶、-CH₂-N(R¹⁵)C(O)OR¹⁶、-N₃、＝NOR¹⁵、-NO₂、-S(O)R¹⁵和-S(O)₂R¹⁵；或者相邻碳原子上的两个R²¹或R²²可以连接在一起构成当R²¹或R²²选自-C(＝NOR¹⁵)R¹⁶、-N(R¹⁵)C(O)R¹⁶、-CH₂-N(R¹⁵)C(O)R¹⁶、-N(R¹⁵)S(O)R¹⁶、-N(R¹⁵)S(O)₂R¹⁶、-CH₂-N(R¹⁵)S(O)₂R¹⁶、-N(R¹⁵)S(O)₂N(R¹⁶)(R¹⁷)、-N(R¹⁵)S(O)N(R¹⁶)(R¹⁷)、-N(R¹⁵)C(O)N(R¹⁶)(R¹⁷)、-CH₂-N(R¹⁵)C(O)N(R¹⁶)(R¹⁷)、-N(R¹⁵)C(O)OR¹⁶和-CH₂-N(R¹⁵)C(O)OR¹⁶时，R¹⁵和R¹⁶一起可以为C₂至C₄链，其中任选1-3个环碳原子可被-C(O)-或-N(H)-置换，并且R¹⁵和R¹⁶与连接它们的原子一起构成任选被R²³取代的5-7元环；R²³为1-5个独立选自以下的基团：烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、卤素、-CN、-OR²⁴、-C(O)R²⁴、-C(O)OR²⁴、-C(O)N(R²⁴)(R²⁵)、-SR²⁴、-S(O)N(R²⁴)(R²⁵)、-S(O)₂N(R²⁴)(R²⁵)、-C(＝NOR²⁴)R²⁵、-P(O)(OR²⁴)(OR²⁵)、-N(R²⁴)(R²⁵)、-烷基-N(R²⁴)(R²⁵)、-N(R²⁴)C(O)R²⁵、-CH₂-N(R²⁴)C(O)R²⁵、-N(R²⁴)S(O)R²⁵、-N(R²⁴)S(O)₂R²⁵、-CH₂-N(R²⁴)S(O)₂R²⁵、-N(R²⁴)S(O)₂N(R²⁵)(R²⁶)、-N(R²⁴)S(O)N(R²⁵)(R²⁶)、-N(R²⁴)C(O)N(R²⁵)(R²⁶)、-CH₂-N(R²⁴)C(O)N(R²⁵)(R²⁶)、-N(R²⁴)C(O)OR²⁵、-CH₂-N(R²⁴)C(O)OR²⁵、-S(O)R²⁴和-S(O)₂R²⁴；其中在R²³中的烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烯基和炔基各自独立地为未被取代的或被1-5个独立选自以下的R²⁷的基团取代：烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、卤素、-CF₃、-CN、-OR²⁴、-C(O)R²⁴、-C(O)OR²⁴、烷基-C(O)OR²⁴、-C(O)N(R²⁴)(R²⁵)、-SR²⁴、-S(O)N(R²⁴)(R²⁵)、-S(O)₂N(R²⁴)(R²⁵)、-C(＝NOR²⁴)R²⁵、-P(O)(OR²⁴)(OR²⁵)、-N(R²⁴)(R²⁵)、-烷基-N(R²⁴)(R²⁵)、-N(R²⁴)C(O)R²⁵、-CH₂-N(R²⁴)C(O)R²⁵、-N(R²⁴)S(O)R²⁵、-N(R²⁴)S(O)₂R²⁵、-CH₂-N(R²⁴)S(O)₂R²⁵、-N(R²⁴)S(O)₂N(R²⁵)(R²⁶)、-N(R²⁴)S(O)N(R²⁵)(R²⁶)、-N(R²⁴)C(O)N(R²⁵)(R²⁶)、-CH₂-N(R²⁴)C(O)N(R²⁵)(R²⁶)、-N(R²⁴)C(O)OR²⁵、-CH₂-N(R²⁴)C(O)OR²⁵、-S(O)R²⁴和-S(O)₂R²⁴；R²⁴、R²⁵和R²⁶独立选自H、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基环烷基、R²⁷-烷基、R²⁷-环烷基、R²⁷-环烷基烷基、R²⁷-杂环烷基、R²⁷-杂环烷基烷基、R²⁷-芳基、R²⁷-芳基烷基、R²⁷-杂芳基和R²⁷-杂芳基烷基；R²⁷为1-5个独立选自以下的取代基：烷基、芳基、芳基烷基、-NO₂、卤素、-CF₃、-CN、烷基-CN、-C(O)R²⁸、-C(O)OH、-C(O)OR²⁸、-C(O)NHR²⁹、-C(O)N(烷基)₂、-C(O)N(烷基)(芳基)、-C(O)N(烷基)(杂芳基)、-SR²⁸、-S(O)₂R²⁹、-S(O)NH₂、-S(O)NH(烷基)、-S(O)N(烷基)(烷基)、-S(O)NH(芳基)、-S(O)₂NH₂、-S(O)₂NHR²⁸、-S(O)₂NH(芳基)、-S(O)₂NH(杂环烷基)、-S(O)₂N(烷基)₂、-S(O)₂N(烷基)(芳基)、-OH、-OR²⁹、-O-杂环烷基、-O-环烷基烷基、-O-杂环烷基烷基、-NH₂、-NHR²⁹、-N(烷基)₂、-N(芳基烷基)₂、-N(芳基烷基)(杂芳基烷基)、-NHC(O)R²⁹、-NHC(O)NH₂、-NHC(O)NH(烷基)、-NHC(O)N(烷基)(烷基)、-N(烷基)C(O)NH(烷基)、-N(烷基)C(O)N(烷基)(烷基)、-NHS(O)₂R²⁹、-NHS(O)₂NH(烷基)、-NHS(O)₂N(烷基)(烷基)、-N(烷基)S(O)₂NH(烷基)和-N(烷基)S(O)₂N(烷基)(烷基)；R²⁸为烷基、环烷基、芳基烷基或杂芳基烷基；且R²⁹为烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。