抑制蛋白激酶活性的氨基嘧啶衍生物、其制备方法以及包含其的药物组合物

摘要

式1的化合物有效地抑制数种蛋白激酶，包括糖原合成酶激酶3(GSK)、极光激酶、细胞外信号调节的激酶(ERK)、蛋白激酶B(AKT)等，以控制诸如糖尿病、肥胖、痴呆、癌症和炎症的各种疾病中涉及的信号转导。

主权项

1、式1的化合物或其药物学可接受的盐、水合物、溶剂化物或异构体：其中R₁是氢，羟基，卤素，C_1-2烷氧基或C_1-2烷基；R₂是未取代或被取代的C_1-8烷基或C_2-8烯基，未取代或被取代的在其链结构中包含一个或多个氮、硫或氧原子的C_1-8烷基或C_2-8烯基，该烷基或烯基的取代基是羟基；卤素；C_1-6烷氧基；C_1-6烷基；氨基烷基；C_1-6烷基胺；乙酰基氨基；羧基；硝基；磺酰基氨基；C_1-6烷基磺酰基；任选被羟基，卤素，C_1-6烷氧基，C_1-6烷基，氨基，C_1-6烷基氨基，乙酰基氨基，羧基，硝基，酰胺，二甲基砜氨基或二氧代异吲哚取代的芳基；磺酰基氨基芳基，其中芳基被羟基，卤素，C_1-6烷氧基，C_1-6烷基，氨基，C_1-6烷基氨基，羧基，硝基或酰胺取代；在其环结构中包含氮、硫或氧原子的芳基，例如吡咯，吡唑，咪唑，1，2，3-三唑，1，2，4-三唑，呋喃，异噁唑，噁唑，噻吩，异噻唑，噻唑烷，噻唑，1，2，5-噁二唑，1，2，3-噁二唑，1，2，5-噻二唑，1，2，3-噻二唑，1，3，4-噁二唑，1，3，4-噻二唑，吡啶，嘧啶，四唑或三嗪，该基团是未取代的或者被羟基，卤素，C_1-6烷氧基，C_1-6烷基，氨基，C_1-6烷基氨基，羰基氨基，羧基，硝基，C_1-6三卤代烷烃，磺酰基酰胺，C_1-6烷基磺酰基或酰胺取代；或者任选被羟基，卤素，C_1-6烷氧基，C_1-6烷基，氨基，C_1-6烷基氨基，羰基氨基，羧基，硝基或酰胺取代的C_3-8环烷基；或未取代或被取代的芳基，或在其环结构中包含一个或多个氮、硫或氧原子的未取代或被取代的芳基，例如吡咯，吡唑，咪唑，1，2，3-三唑，1，2，4-三唑，呋喃，异噁唑，噁唑，噻吩，异噻唑，噻唑烷，噻唑，1，2，5-噁二唑，1，2，3-噁二唑，1，2，5-噻二唑，1，2，3-噻二唑，1，3，4-噁二唑，1，3，4-噻二唑，吡啶，嘧啶，四唑或三嗪，其取代基是羟基；卤素；C_1-6烷氧基；C_1-6烷基；氨基；C_1-6烷基氨基；羧基；硝基；C_1-6三卤代烷烃；磺酰基酰胺；C_1-6烷基磺酰基；C_1-6烷基，或在其链结构中任选具有一个或多个氮、硫或氧原子的C_3-8环烷基，其任选具有选自以下组中的取代基：羟基，卤素，C_1-6烷氧基，C_1-6烷基，氨基，C_1-6烷基氨基，羧基，硝基，磺酰基酰胺，C_1-6烷基磺酰基和酰胺；任选被羟基，卤素，C_1-6烷氧基，C_1-6烷基，氨基，C_1-6烷基氨基，羧基，硝基，酰胺或二氧代异吲哚取代的芳基；磺酰基氨基芳基，其中芳基被羟基，卤素，C_1-6烷氧基，C_1-6烷基，氨基，C_1-6烷基氨基，羧基，硝基，磺酰基酰胺，C_1-6烷基磺酰基或酰胺取代；在其环结构中包含氮、硫或氧的芳基，例如吡咯，吡唑，咪唑，1，2，3-三唑，1，2，4-三唑，呋喃，异噁唑，噁唑，噻吩，异噻唑，噻唑烷，噻唑，1，2，5-噁二唑，1，2，3-噁二唑，1，2，5-噻二唑，1，2，3-噻二唑，1，3，4-噁二唑，1，3，4-噻二唑，吡啶，嘧啶，四唑或三嗪，该基团任选被羟基，卤素，C_1-6烷氧基，C_1-6烷基，氨基，C_1-6烷基氨基，羧基，硝基，磺酰基酰胺，C_1-6烷基磺酰基或酰胺取代；或任选被羟基，卤素，C_1-6烷氧基，C_1-6烷基，氨基，C_1-6烷基氨基，羧基，硝基或酰胺取代的C_3-8环烷基；R₃是氢；羟基；未取代或被取代的在其链结构中任选具有一个或多个氮、硫或氧原子的C_1-8烷基或C_3-8环烷基，该烷基或环烷基的取代基是羟基；卤素；C_1-6烷氧基；C_1-6烷基；氨基；C_1-6烷基氨基；羧基；硝基；磺酰基酰胺；C_1-6烷基磺酰基；酰胺；任选被羟基，卤素，C_1-6烷氧基，C_1-6烷基，氨基，C_1-6烷基氨基，羧基，硝基，酰胺或二氧代异吲哚取代的芳基；磺酰基氨基芳基，其中芳基被羟基，卤素，C_1-6烷氧基，C_1-6烷基，氨基，C_1-6烷基氨基，羧基，硝基，磺酰基酰胺，C_1-6烷基磺酰基或酰胺取代；在其环结构中包含氮、硫或氧的芳基，其任选被羟基，卤素，C_1-6烷氧基，C_1-6烷基，氨基，C_1-6烷基氨基，羧基，硝基，磺酰基酰胺，C_1-6烷基磺酰基或酰胺取代；或任选被羟基，卤素，C_1-6烷氧基，C_1-6烷基，氨基，C_1-6烷基氨基，羧基，硝基或酰胺取代的C_3-8环烷基；或者R₂和R₃与它们所连接的氮一起稠合形成吗啉环，以及R₄，R₅，R₆和R₇分别独立地是氢，羟基，卤素，被任选具有取代基的C_1-6烷基或C_3-6环烷基取代的胺，或被在其链结构中包含一个或多个氮、硫或氧的C_1-8烷基或C_3-6环烷基取代的胺，该烷基或环烷基的取代基是羟基；卤素；C_1-6烷氧基；C_1-6烷基；氨基；C_1-6烷基氨基；羧基；硝基；磺酰基酰胺；C_1-6烷基磺酰基；酰胺；任选被羟基，卤素，C_1-6烷氧基，C_1-6烷基，氨基，C_1-6烷基氨基，羧基，硝基，酰胺或二氧代异吲哚取代的芳基；磺酰基氨基芳基，其中芳基被羟基，卤素，C_1-6烷氧基，C_1-6烷基，氨基，C_1-6烷基氨基，羧基，硝基，磺酰基酰胺，C_1-6烷基磺酰基或酰胺取代；在其环结构中包含氮、硫或氧的芳基，其任选被羟基，卤素，C_1-6烷氧基，C_1-6烷基，氨基，C_1-6烷基氨基，羧基，硝基，磺酰基酰胺，C_1-6烷基磺酰基或酰胺取代；或任选被羟基，卤素，C_1-6烷氧基，C_1-6烷基，氨基，C_1-6烷基氨基，羧基，硝基或酰胺取代的C_3-8环烷基；或者R₆与R₅或R₇一起稠合形成间二氧杂环戊烷环。