螺三环衍生物及其作为磷酸二酯酶－7抑制剂的应用

摘要

本发明提供了属于PDE7抑制剂的具有下列通式(I)、(II)和(III)的化合物及其制备方法及其在治疗与采用PDE7抑制剂的疗法相关的疾病中的应用，其中X₁、X₂、X₃、X₄、X、Y、Z、A和Z¹如本说明书中所定义。

主权项

1.具有下列通式(I)的化合物，或其互变异构形式、或其药物上可接受的盐：其中X₁是C-R¹，其中R¹选自：(A)氢、卤素、OR²或COOR²，其中R²选自：(i)氢；(ii)低级烷基、(iii)Q4-芳基、(iv)Q4-杂芳基、(v)任选地被C(＝O)或被1个或2个选自O、S或N的杂原子打断的Q4-环烷基或(vi)任选地被C(＝O)或被1个或2个选自O、S或N的杂原子打断的Q4-环烯基，其中：-Q4选自(CH₂)_n、被选自O、S或N的一个杂原子打断的低级烷基、低级链烯基或低级炔基；-n是选自0、1、2或3的整数；这些基团未被取代或被低级烷基、CN、OR⁶、SO₃H、C(＝O)-NH-SO₂-CH₃、CONR⁶R⁷、COOR⁶、COR⁶或NR⁶R⁷取代，且其中R⁶和R⁷相同或不同且选自氢或任选地被NH₂、COOH或OH取代的低级烷基；或R⁶和R⁷与它们所连接的氮原子一起形成4-到8-元杂环，该杂环含有零个、一个或两个选自O、S或N的杂原子且未被取代或被下列基团取代：-(CH₂)_n-Q5，其中n是选自0、1、2和3的整数且Q5是含有零个、一个或两个选自O、S或N的杂原子且其未被取代或被低级烷基取代的4-到8-元杂环，或-任选地被OR′、NR′R″、C(＝O)NR′R″或COOR′取代的低级烷基，其中R′和R″相同或不同且选自氢或低级烷基；(B)任选地被CN、SO₃H、NR³R⁴或CONR³R⁴取代的低级烷基，其中R³和R⁴相同或不同且选自：氢和任选地被OH、COOH或NH₂取代的低级烷基；X₂是C-R¹，其中R¹选自：(A)Q1；其中Q1选自氢、卤素、CN或OR²，其中R²选自氢或低级烷基；或(B)低级烷基、低级链烯基或低级炔基，这些基团未被取代或被1、2或3个基团Q2取代；其中Q2选自CN或NR³R⁴，其中R³和R⁴相同或不同并且选自氢或低级烷基；或(C)基团X⁵-R⁵，其中，-X⁵选自：单键；或低级亚烷基，它们任选地被1个选自O、S或N的杂原子打断；且-R⁵选自(a)芳基、(b)杂芳基、(c)任选地被C(＝O)或被1个、2个或3个选自O、S、S(＝O)、SO₂或N的杂原子打断的环烷基、(d)任选地被C(＝O)或被1个、2个或3个选自O、S、S(＝O)、SO₂或N的杂原子打断的环烯基或(e)双环基，这些基团未被取代或被1个，2个或3个选自Q3或任选地被Q3取代的低级烷基的基团取代；其中Q3选自：-氢、卤素、CN、NO₂、SO₃H；-OR²、OC(＝O)R²、C(＝O)OR²、SR²、S(＝O)R²、C(＝O)-NH-SO₂-CH₃、NR³R⁴、Q-R²、Q-NR³R⁴、NR²-Q-NR³R⁴或NR³-Q-R²，其中Q选自C(＝NR)、C(＝O)、C(＝S)或SO₂，R选自氢或低级烷基且R²、R³和R⁴相同或不同且选自：(i)氢；(ii)任选地被C(＝O)基团打断的低级烷基；其未被取代或被1个或2个选自低级烷基、卤素、CN、SO₃H、SO₂CH₃、C(＝O)-NH-SO₂-CH₃、CF₃、OR⁶、COOR⁶、C(＝O)R⁶，NR⁶R⁷、C(＝O)NR⁶R⁷或SO₂NR⁶R⁷的基团取代，其中R⁶和R⁷相同或不同且选自氢或任选地被一个或两个选自OR、COOR或NRR⁸的基团取代的低级烷基，其中R和R⁸是氢或低级烷基；或-R⁶和R⁷和/或R³和R⁴与它们所连接的氮原子一起形成4-到8-元杂环，该杂环含有零个、一个或两个选自O、S、S(＝O)、SO₂或N的杂原子且其未被取代或被下列基团取代：-(CH₂)_n-Q5，其中n是选自0、1、2和3的整数且Q5是4-到8-元杂环，该杂环含有零个、一个或两个选自O、S或N的杂原子且其未被取代或被低级烷基取代；或-任选地被OR′、NR′R″、C(＝O)NR′R″或COOR′取代的低级烷基，其中R′和R″相同或不同且选自：-H；或-任选地被OR或COOR取代的低级烷基，其中R是氢或低级烷基；或R′和R″与它们所连接的氮原子一起形成4-到8-元杂环，该杂环含有零个、一个或两个选自O、S或N的杂原子；X₃为C-R¹，其中R¹选自氢或卤素；X₄为C-R¹，其中R¹选自F，Cl，Br，CF₃和CH₃；Z是O或N-CN，且A是未被取代的环己基或未被取代的环庚基；其中，低级烷基和低级亚烷基指的是带有1-6个碳原子的直链和支链碳链；低级链烯基指的是带有2-6个碳原子和至少一个双键的直链和支链烃基；低级炔基指的是带有2-6个碳原子和至少一个三键的直链和支链烃基；环烷基指的是含有3-8个环碳原子的饱和碳环；环烯基指的是含有3-10个碳原子和至少一个双键的非饱和、非芳族碳环；芳基指的是苯基；杂芳基指的是具有1，2，3或4个独立地选自O、S和N组成的组的杂原子的5-或6-元的芳环；杂环选自如上所定义的杂芳基和被1个、2个或3个选自O、S、S(＝O)、SO₂或N的杂原子打断的如上定义的环烷基或环烯基；双环基指的是吲哚基。