| 主权项 |
1.一种方法可制备式I之胰岛素衍生物 其中R'代表H或H-phe, R 代表中性l-胺基酸基元,其可 被遗传上认码者,和 R" 代表一种生理学上可接受的盐基 性本质之有机基元具有高达50碳 原子,由0至3-胺基酸参与 组合,和其中任意的末端羧基可 存在为自由形态,一种酯基元, 一种醯胺基元,内酯或还原成 CH OH,其具有等电点为5.8 和8.5之间,和其生理学上可接 受的盐类。 其包括 a)或Ⅱ之des一八(B23-30) 胰岛素与式Ⅲ之胜缩合 其中R 表示phe或价键,和S 表示胺基保护基,其可被质子溶剂水 解或户-消去反应裂除,诸如,第三 丁氧羰基(Boc),第三戊羰基( Aoc)或甲基一磺醯基乙氧基羰基( Mse)。 其中R 和R 具有意义如上述 ,S 代表氢,Bzl或Bu 和S 代 表胺基甲酸酯保护基,诸如Boc, Moc,Fmoc或Z,其可能时,必需 将自由态COOH,OH,SH,NH ,胍基和/或咪唑基存在R 和R 基元,依习知方式予以保护,和假使 适当时,依习知方式将保护基裂除。 b)一种式I之des-B -胰岛素 ,其中R 代表H或H-phe和 C末端R -R 一起代表OH ,与式Ⅳ化合物 在胰蛋白 或似胰蛋白 内 存在下反应,在式Ⅳ内,R 和 R 具有意义如上述,和存在自 由态COOH,OH,SH,w- NH ,胍基和/或咪唑基,必要 时,依习知方式保护,和假使适 当地,以习知方式裂除保护基元 ,或 c)为制备一种胰岛素衍生物如上述 ,其中胺基酸基元X,X 和X 和基元Y和Z为L-配位,化学 地和/或酵素地裂除一种 proinsulin,proinsulin衍生 物或preproinsulin衍生物或这 些化合物之中间体,和假使适当 时,将a)-c)所得化合物转 换成生理学上可接受的盐类。2.如请求专利部份 第1.项之制造式I胰 岛素衍生物之方法,其中 R 代表式-X S基元,其中n为0 ,1,2或3,X代表相同或相 异自然产生中性或盐基性L-胺 基酸基元,宜为盐基性L-胺基 酸,尤为Arg,Lys,His或 Orn,和/或其相关D-胺基酸 ,和 S代表OH或一种生理学上可接受基 元,其中断羧基元和其中,假使n 为0,带有正电荷或可质子化盐基 性基元,或假使n>0,可带有此 一基元,和其中C-末端-X-S 亦可代表一种胺基酸还原至相关的 醇类之基元,或,假使n为2或3 ,可代表homoserine内酯基元。3.如请求专利部份第1. 项之制造式I胰 岛素衍生物之方法,其中R 代表中 性L-胺基酸,其可以遗传上可认码 者,之基元, a)R 代表H和 R a1)代表一种生理学上可接受基 元S ,其中断羧基元和带 有正电荷或可质子化的盐基 性基元, a2.1)代表X -S ,其中X 表 示自然产生中性L-胺基酸 或其D-形式基元, a2.2)代表X -S,其中X 表 示自然产生盐基性L-胺基 酸或其D-形式基元,和S 表示OH或一种基元,其中 断羧基元和任意地带有一种 正电荷或可质子化的盐基性 基元, a2.3)代表盐基性胺基酸X 基元 Y还原成相关的醇, a3.1)代表-X -S,其中n为 2或3,X表示基元X 和 /或X ,和假使所有基元 X为X ,S仅可表示S , a3.2)代表-X -Y,其中n为 1或2, a3.3)代表-X -Z,-X -X -Z,-X -X -Z或 -X -X-Z,其中Z为 Y或表示homoserine-内 酯基元,或 b)R 表示H-phe和 R b1)如同a1)所定义, b2.1)如同a1)所定义, b2.2)表示Lys-OH,D-Lys 一OH,D-Arg-OH, Hyl-OH,D-Hyl- OH,Orn-OH,D- Orn-OH,Cit-OH, D-Cit-OH,His- OH或D-His-OH, b2.3)代表X -S',其中S'具 有S之意义,除外OH, b2.4)同a2.3)代表意义, b3.1)代表-X-X'-OH或 -X'-X-OH,其中X' 同b2.2)代表意义, b3.2)代表X -S' b3.3)同a3.1)代表意义,其中 n为3, b3.4)同a3.2)或a3.3)代表 意义。 或其生理学上可接受的盐类4.如请求专利部份第1. 至第3.项之任一 项胰岛素衍生物之制备方法,其中R 代表H-phe5.如请求专利部份第1.至4.项任一项胰 岛素衍生物之制备方法,其中R代 表Ala,Thr或Ser。6.如请求专利部份第1.至5.项之任一 项 胰岛素衍生物之制备方法,其中A链 和(B2-29)链具有人类胰岛素 之序列。7.如请求专利部份第2.至6.项之任一项 胰岛素衍生物之制备方法,其中S或 S'代表(C -C )烷氧基,(C -C )环烷氧基,NH ,(C - C )烷胺基,二(C-C )烷胺 基,胺基(C -C )烷氧基,(C -C )-烷胺基-(C -C )- 烷氧基,二(C -C )烷胺基-( C -C )烷氧基,三(C -C )铵-(C -C )烷氧基,胺基 (C -C )烷胺基,[(C - C )烷胺基]-(C -C )烷胺 基,[二(C -C )烷胺基]- (C -C )烷胺基或[三(C - C )烷铵基]-(C -C )烷胺 基,和S 具有所述最后八种意义之 一。 |
