6-(取代的)亚甲基青霉烷酸类；6-(取代的)羟甲基青霉烷酸类及其衍生物的制法

摘要

本发明公开了下列结构式(I′)的青霉素酶抑制化合物或者其医药上适用的酸加成盐或者羧酸酯盐，其中n等于0、1或者2，R¹，R¹²，R¹³，含义见说明书；制造它们使用的中间体，制备和使用它们的方法以及含有它们的医药组合物。

主权项

1、一种制备下列化合物的方法，所说的化合物是：(a)结构式为的化合物，其中n为0或2，R1是Ra或Rb，Ra是选自四氢吡喃基、烯丙基、苄基、二苯甲基的羧基保护性基团的残基，Rb是选自氢或(其中R4和R5各自为氢或CH3和R6是(C1-C5)烷基)的在体内易水解的酯基的残基；R12和R13中一个氢，另一个是乙烯基、(C1-C4)烷磺酰基、呋喃基、噻吩基、N-甲基吡咯基、N-乙酰吡咯基、CH(R4)NR16R17，如果R12或R13是和p是0，则R7是除H或CH3之外的基团；m是2或3，p是0或1，t是0、1或2，X1是S、O或NR11，R7是氢、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、烯丙氧基、羟基、羧基、(C2-C5)烷氧羰基、(C1-C5)的烷基羰基、苯基、苄基、萘基、吡啶基、NR8R9、CONR8R9、NHCOR10、NO2、Cl、Br、CF3或SR8；R8和R9、都是H、(C1-C4)烷基，苯基或苄基；R10是(C1-C4)烷基、CF3或苯基，R11是氢、CH3、C2H5或CH3CO，R16和R17两者都是氢、(C1-C4)烷基、(C2-C4)羟烷基或者R16和R17和与之连接的氮原子一起组成吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基或者4-甲基哌嗪基，或者(b)所说化合物(其中，R12或R13含有一个碱性氮原子)适于医用的酸加成盐，或者(c)所说化合物(其中R1是氢，或R12或R13含有一个羧基)之适于医用的阳离子盐，其特征在于：在温度为-100-+25℃下，在惰性溶剂存在下，使结构式为(Ⅹ)(其中，R1是H之外的基团，n为0或2)的化合物，与等摩尔数的卤化(C1-C4)烷基镁或(C1-C4)烷基锂试剂和分子式为R12R13CO的醛接触，所说的卤化物是Cl、Br或I的，R12和R13定义如上，以得到结构为(Ⅺ)的化合物，也可以把所说的化合物(Ⅺ)转变为R1是上面说明的Ra的羧基得到保护的衍生物，并且在惰性有机溶剂中和等摩尔数叔胺存在下，用分子式为R18Cl、R18Br的酰氯或酰溴或相应的酸酐进行酰基化，其中R18是(C2-C5)链烷酰基、(C2-C5)烷氧基羰基、吡嗪羰基、苯甲酰基、CF3CO或CONR8R9；使式(Ⅺ)式化合物或其酰基化形式在惰性溶剂存在下用有机锡氢化物氢解或者在贵金属催化剂存在下用氢进行氢解；使所述化合物进行脱水反应或脱乙酰反应。