DERIVADOS DE ESTER DE NITRATO DE PIPERIDINAS SUSTITUIDAS Y METODOS DE PREPARACION

摘要

La presente se refiere a un proceso para su preparacion, y el uso de estos compuestos como un agente terapéutico para enfermedades cardiovasculares, en particular en casos de presion arterial elevada y dano vascular y orgánico concomitante con la presion arterial elevada. Reivindicacion 1: Compuesto de la formula general (1) donde R1 es arilo o heterociclilo, en particular benzimidazolilo, benzo[1,3]dioxolilo, benzofuranilo, benzooxazolilo, benzotiazolilo, benzo[b]tienilo, quinazolinilo, quinolilo, quinoxalinilo, 2H-cromenilo, 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazinilo, dihidro-3H-benzo-[1,4]oxazinilo, dihidro-2H-benzo[1,4]tiazinilo, 1a,7b-dihidro-1H-ciclopropa[c]cromenilo, 2,3-dihidro-1H-indolilo, dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazinilo, imidazo[1,2-a]piridilo, imidazo[1,5-a]piridilo, indazolilo, indolilo, isobenzofuranilo, isoquinolilo, [1,5]naftiridilo, fenilo, ftalazinilo, piridilo, pirimidinilo, 1H-pirrolo[2,3-b]piridilo, 1H-pirrolo[2,3-c]piridilo, 1H-pirrolo[3,2-b]piridilo, tetrahidro-quinolilo, tetrahidroquinoxalinilo, 1,1a,2,7b-tetrahidro-ciclopropa[c]cromenilo, tetrahidroimidazo[1,2-a]-piridilo, tetrahidroimidazo[1,5-a]piridilo, tetrahidro-isoquinolilo, [1,2,3]triazolo[1,5-a]piridilo o [1,2,4]triazolo[4,3- a]piridilo, que están sustituidos con 1-4 sustituyentes acil-alcoxi C1-8-alcoxi C1-8, acil-alcoxi C1-8-alquilo C1-8, (N-acil)-alcoxi C1-8-alquilamino C1-8, alcanoilo C1-8, alcoxi C1-8, aIcoxi C1-8-alcanoilo C1-8, alcoxi C1-8-alcoxi C1-8, alcoxi C1-8- alcoxi C1-8-alquilo C1-8, alcoxi C1-8-alquilo C1-8, (N-alcoxi C1-8)-alquilamino C1-8-carbonil-alcoxi C1-8, (N-alcoxi C1-8)-alquilamino C1-8-carbonil-alquilo C1-8, alcoxi C1-8-alquilcarbamoilo C1-8, alcoxi C1-8-alquilcarbonilo C1-8, alcoxi C1-8- alquilcarbonil-amino C1-8, 1-alcoxi C1-8-alquilheterociclilo C1-8, alcoxiaminocarbonil C1-8-alcoxi C1-8, alcoxiamino C1-8-carbonil-alquilo C1-8, alcoxicarbonilo C1-8, alcoxi C1-8-carbonil-alcoxi C1-8, alcoxicarbonil C1-8-alquilo C1-8, alcoxicarbonilamino C1-8-alcoxi C1-8, alcoxicarbonil C1-8-amino-alquilo C1-8, alquilo C1-8, (N-alquilo C1-8)-alcoxiC1-8-alquilcarbamoilo C1-8, (N-alquilo C1-8)-alcoxi C1-8-alquilcarbonil-amino C1-8, (N-alquilo C1-8)-alcoxicarbonilamino C1-8, (N- alquilo C1-8)-alquilcarbonilamino C1-8-alcoxi C1-8, (N-alquil C1-8)-alquilcarbonilamino C1-8-alquilo C1-8, (N-alquilo C1-8)-alquilsulfonilamino C1-8-alcoxi C1-8, (N-alquilo C1-8)-alquilsulfonilamino C1-8-alquilo C1-8, alquilamidinilo C1-8, alquilamino C1-8-alcoxi C1-8, di-alquilamino C1-8-alcoxi C1-8, alquilamino C1-8-alquilo C1-8, di-alquilamino C1-8-alquilo C1-8, alquilamino C1-8-carbonil-alcoxi C1-8, di-alquilamino C1-8-carbonil-alcoxi C1-8, alquilamino C1-8-carbonil-alcoxi C1-8- alquilo C1-8, alquilamino C1-8-carbonil-alquilo C1-8, di-alquilamino C1-8-carbonil-alquilo C1-8, alquilamino C1-8-carbonilamino-alcoxi C1-8, alquilamino C1-8-carbonilamino-alquilo C1-8, alquilcarbonilamino C1-8, alquilcarbonilamino C1-8-alcoxi C1-8, alquilcarbonilamino C1-8-alquilo C1-8, alquilcarboniloxi C1-8-alcoxi C1-8, alquilcarboniloxi C1-8-alquilo C1-8, alquilsulfonilo C1-8, alquilsulfonil C1-8-alcoxi C1-8, alquilsulfonil C1-8-alquilo C1-8, alquil C1-8-sulfonilamino-alcoxi C1-8, alquilsulfonilamino C1-8-alquilo C1-8, amino opcionalmente N-mono- o N,N-di-alquilado C1-8, aril-alcoxi C0-8, aril-alquilo C0-8, carbamoil alcoxi C0-8 opcionalmente N-mono- o N,N-di-alquilado C1-8, carbamoilalquilo C0-8 opcionalmente N-mono- o N,N- di-alquilado C1-8, carboxi-alcoxi C1-8, carboxi-alcoxi C1-8-alquilo C1-8, carboxi-alquilo C1-8, ciano, ciano-alcoxi C1-8, ciano-alquilo C1-8, cicloalquil C3-8-alcoxi C1-8, cicloalquil C3-8-alquilo C1-8, cicloalquilcarbonilamino C3-8-alcoxi C1-8, cicloalquilcarbonilamino C3-8-alquilo C1-8, O,N-dimetilhidroxiamino-alquilo C1-8, halogeno, halo-alcoxi C1-8, halo-alquilo C1-8, heterociclil-alcoxi C0-8, heterociclil-alquilo C0-8, heterociclilcarbonilo, hidroxi-alcoxi C1-8-alcoxi C1-8, hidroxi- alcoxi C1-8-alquilo C1-8, hidroxi-alquilo C1-8, O-metiloximil-alquilo C1-8, oxido u oxo; R2 es alqueniloxi C2-8-alcoxi C1-8, alqueniloxi C2-8-alquilo C1-8, alcoxi C1-8, alcoxi C1-8-alcoxi C1-8, alcoxi C1-8-alcoxi C1-8-alquilo C1-8 sustituido de modo opcional con halogeno, alcoxi C1-8-alquilo C1-8, alcoxi C1-8-alquilamino C1-8-alcoxi C1-8, alcoxi C1-8-alquilamino C1-8-alquilo C1-8, alcoxi C1-8-alquilsulfanil C1-8-alcoxi C1-8, alcoxi C1-8-alquilsulfanil-C1-8-alquilo C1-8, alcoxi C1-8-alquil-C0-8- cicloalquil-C3-8-alcoxi C0-8-alquilo C1-8, alquilo C1-8, alquil C1-8-sulfanil-alcoxi C1-8, alquilsulfanil C 1-8-alcoxi C1-8-alcoxi C1-8, alquilsulfanil C1-8-alcoxi C1-8-alquilo C1-8, alquilsulfanil C1-8-alquilo C1-8, alquilsulfonil C1-8-alcoxi C1-8- alcoxi C1-8, alquilsulfonil C1-8-alcoxi C1-8-alquilo C1-8, aril-alcoxi C0-8-alcoxi C1-8, aril-alcoxi C0-8-alquilo C1-8, ariloxi, cicloalquil-C3-8-alcoxi C0-8-alcoxi C1-8, cicloalquil C3-8-alcoxi C0-8-alcoxi C1-8-alquilo C1-8, cicloalquil C3-8-alcoxi C0-8-alquilo C1-8, heterociclil-alcoxi C0-8-alcoxi C1-8, heterociclil-alcoxi C0-8-alquilo C1-8 o heterocicliloxi; R3 es halogeno, R4 es acilo, alquenilo C2-8, alquilo C1-8, aril-alquilo C1-8 o hidrogeno; X es -alq-, -O-alq-, -alq-O-, -O-alq-O-, -S- alq-, -alq-S-, -alq-NR4-, -NR4-alq-, -C(O)-NR4, -alq-C(O)-NR4-, -O-alq-C(O)-NR4-, -C(O)-NR4-alq-, -alq-C(O)-NR4-alq-, NR4-C(O)-, -alq-NR4-C(O)-, -NR4-C(O)-alq-, -alq-NR4-C(O)-alq-, -O-alq-C(O)NR4-, -O-alq-NR4-C(O)-, -S(O)2-NR4-, -alq-S(O)2-NR4-, - S(O)2-NR4-alq-, -alq-S(O)2-NR4-alq-, -NR4-S(O)2-, -alq-NR4-S(O)2-, -NR4-S(O)2-alq- o -alq-NR4-S(O)2-alq-, donde alq indica alquileno C1-8 que puede estar sustituido de modo opcional con halogeno; Y es a) -alq-, -alq-O-alq-, -alq-NR4-alq-, -alq-C(O)- alq-,alq-C(O)-NR4-alq-, -alq-C(O)-alq-NR4-alq-, -alq-NR4-C(O)-alq-, -alq-NR4-alq-C(O)-alq-, no sustituido o sustituido con heterociclilo y/o halogeno y/o hidroxi y/o alcoxi, donde alq indica alquileno C1-8 lineal o ramificado; o b) si p = 0, es adicionalmente i) una union, ii) -alq-O, -alq-NR4-, -alq-C(O)-, alq-NR4-C(O)-alq-O-, no sustituido o sustituido con heterociclilo y/o halogeno y/o hidroxi y/o alcoxi donde alq indica alquileno C1-8 lineal o ramificado; Z0 es igual a -U-Z1- donde Z, es -C(O)-O-, -O-C(O)O-, -C(O)-NR7-C(O) u -O-C(O)-NR7-C(O)-, donde R7 es como se definio a continuacion; U es un radical bivalente que tiene el siguiente significado: a) -alquileno C1-8, de preferencia alquileno C1-8 que está sustituido de modo opcional con uno o más de los sustituyentes seleccionados del grupo formado por: halogeno, hidroxi, -ONO2 o To, donde To es -OC(O)-(alquilo C1-8)-ONO2 u -O-(alquilo C1-8)-ONO2; -cicloalquileno C3-8, donde el anillo está sustituido de modo opcional con cadenas laterales T, donde T es alquilo C1-8; b) un grupo de formula (2) donde v es un numero entero de 0 a 20, y v1 es un numero entero de 1 a 20; c) un grupo de formula (3) donde v es un numero entero de 0 a 20, y v1 es un numero entero de 1 a 20; d) un grupo de formula (4) donde: v1 es como se definio antes y v2 es un numero entero de 0 a 2; Z2 = -O-C(O)- o -C(O)-O- y R5 es H o CH3; e) un grupo de formula (5) donde: v1, v2, R5 y Z2 son como se definio antes; U1 es -CH2-CH2- o -CH=CH- (CH2)v2-; f) un grupo de formula (6) donde: v1 y R5 son como se definio antes, R6 es H o -C(O)CH3; g) grupo de formulas (7) donde Z3 es -O-, o -S-, v3 es un numero entero de 1 a 6, de preferencia de 1 a 4, R5 es como se definio antes; o h) un grupo de formula (8) donde: v4 es un numero entero de 0 a 10; v5 es un numero entero de 1 a 10; R7, R8, R9, R10 son iguales o diferentes, y son H o alquilo C1-4; U2 es un anillo heterocíclico saturado, no saturado o aromático de 5 o 6 miembros, que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de nitrogeno, oxigeno y azufre, y de preferencia se seleccionan del grupo de formulas (9); m es 0, 1 o 2; n es 0 o 1; p es 0 o 1; q es 0 o 1; donde si p es = 0, q es = 1 y si p es =1, q es = 0, y sus sales, de preferencia sus sales aceptables para uso farmacéutico.