作为蛋白激酶抑制剂的吡唑并嘧啶

摘要

在很多实施方案中，本发明提供一类新的由结构式(I)表示的氨基取代的吡唑并[1，5－a]嘧啶化合物作为蛋白质和/或限制点激酶抑制剂，制备此类化合物的方法，包含一种或多种此类化合物的药物组合物，制备包含一种或多种此类化合物的药物制剂的方法，以及用此类化合物或药物组合物治疗、预防、抑制或改善一种或多种蛋白或限制点激酶相关性疾病的方法。

主权项

1.一种由结构式(I)表示的化合物：或式(I)化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药，其中：R²选自卤素、-CF₃、-CN、-SR⁶、-NO₂、-NR⁵R^6a、-C(O)R⁶、-S(O₂)R⁷、-S(O₂)NR⁵R¹⁰、-N(R⁵)S(O₂)R⁷、-N(R⁵)C(O)NR⁵R¹⁰、烷基、烯基、炔基、杂环基、杂环基烷基、卤素、卤代烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基烷基、炔基烷基、与芳基或杂芳基稠合的芳基、杂芳基、与芳基或杂芳基稠合的杂芳基、其中对R²所示的各个烷基、烯基、炔基、杂环基、杂环基烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基烷基和炔基烷基以及以上紧接所示的杂环部分可为未取代或任选独立用一个或多个可相同或不同的部分取代，每个部分独立选自卤素、烷基、芳基、杂芳基、环烷基、-CF₃、-CN、-OCF₃、-(CR¹¹R¹¹)_pOR⁵、-OR⁵、-NR⁵R⁶、-(CR⁵R¹¹)_pNR⁵R⁶、-C(O₂)R⁵、-C(O)R⁵、-C(O)NR⁵R⁶、-SR⁶、-S(O₂)R⁶、-S(O₂)NR⁵R⁶、-N(R⁵)S(O₂)R⁷、-C(＝N-OH)、-N(R⁵)C(O)R⁷和-N(R⁵)C(O)NR⁵R⁶，其条件为在杂环基环上没有邻接氮原子的碳携带-OR⁵部分；R³选自H、-NR⁵R^6a、-OR^6b、-SR⁶、CF₃、-C(O)N(R⁵R⁶)、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基；其中对R³所示的各个烷基、炔基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基以及其结构紧接以上所示的杂环部分可为未取代或任选独立用一个或多个可相同或不同的部分取代，每个部分独立选自卤素、烷基、芳基、环烷基、-CF₃、-CN、-OCF₃、-(CR¹¹R¹¹)_pOR⁵、-OR⁵、-NR⁵R⁶、-(CR⁵R¹¹)_pNR⁵R⁶、-C(O₂)R⁵、-C(O)R⁵、-C(O)NR⁵R⁶、-C(＝N-OH)、-SR⁶、-S(O₂)R⁶、-S(O₂)NR⁵R⁶、-N(R⁵)S(O₂)R⁷、-N(R⁵)C(O)R⁷和-N(R⁵)C(O)NR⁵R⁶，其条件为在杂环基环上没有邻接氮原子的碳携带-OR⁵部分；R⁴选自-CF₃、-CN、-NR⁵R^6a、-(CR⁵R¹¹)_pC(O₂)R⁶、-(CR⁵R¹¹)_pC(O)NR⁵R¹⁰、-C(O)-N(R⁵R¹⁰)、-OR^6b、-SR⁶、-S(O₂)R⁷、-S(O₂)NR⁵R¹⁰、-C(O)R⁶、-N(R⁵)S(O₂)R⁷、-N(R⁵)C(O)R⁷、-N(R⁵)C(O)NR⁵R¹⁰、烯基、烯基(用烷氧基取代的)、羟烷基、炔基、杂环基、杂环基烷基、芳基、与芳基或杂芳基稠合的芳基、杂芳基、与芳基或杂芳基稠合的杂芳基、取代的烷基、环烷基、其中R⁴的各个烷基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、稠合的芳基、杂芳基和稠合的杂芳基可为未取代或任选独立用一个或多个可相同或不同的部分取代，每个部分独立选自卤素、烷基、芳基、杂芳基、环烷基、-CF₃、-CN、-OCF₃、-(CR¹¹R¹¹)_pOR⁵、-OR⁵、-NR⁵R⁶、-(CR⁵R¹¹)_pNR⁵R⁶、-C(O₂)R⁵、-C(O)R⁵、-C(R⁵)(＝N-OR⁵)、-C(O)NR⁵R⁶、-SR⁶、-S(O₂)R⁶、-S(O₂)NR⁵R⁶、-N(R⁵)S(O₂)R⁷、-N(R⁵)C(O)R⁷和-N(R⁵)C(O)NR⁵R⁶，其条件为在杂环基环上没有邻接氮原子的碳携带-OR⁵部分，并且其中R⁴的取代的烷基独立用一个或多个以上部分取代；R⁵为H、烷基、芳基或环烷基；R⁶选自H、烷基、烯基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基，其中每个烷基、烯基、芳基、芳基烷基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基可为未取代或任选用一个或多个可相同或不同的部分取代，每个部分独立选自卤素、烷基、芳基、环烷基、杂环基烷基、CF₃、OCF₃、CN、-OR⁵、-NR⁵R¹⁰、-C(R⁵R¹¹)_p-R⁹、-N(R⁵)Boc、-(CR⁵R¹¹)_pOR⁵、-C(O₂)R⁵、-C(O)R⁵、-C(＝N-OH)、-C(O)NR⁵R¹⁰、-SO₃H、-SR¹⁰、-S(O₂)R⁷、-S(O₂)NR⁵R¹⁰、-N(R⁵)S(O₂)R⁷、-N(R⁵)C(O)R⁷和-N(R⁵)C(O)NR⁵R¹⁰；R^6a选自烷基、烯基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基，其中每个烷基、烯基、芳基、芳基烷基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基可为未取代或任选用一个或多个可相同或不同的部分取代，每个部分独立选自卤素、烷基、芳基、环烷基、杂环基烷基、CF₃、OCF₃、CN、-OR⁵、-NR⁵R¹⁰、-C(R⁵R¹¹)_p-R⁹、-N(R⁵)Boc、-(CR⁵R¹¹)_pOR⁵、-C(O₂)R⁵、-C(O)R⁵、-C(＝N-OH)、-C(O)NR⁵R¹⁰、-SO₃H、-SR¹⁰、-S(O₂)R⁷、-S(O₂)NR⁵R¹⁰、-N(R⁵)S(O₂)R⁷、-N(R⁵)C(O)R⁷和-N(R⁵)C(O)NR⁵R¹⁰；R^6b选自烯基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基，其中每个烯基、芳基、芳基烷基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基可为未取代或任选用一个或多个可相同或不同的部分取代，每个部分独立选自卤素、烷基、芳基、环烷基、杂环基烷基、-CF₃、-OCF₃、-CN、-OR⁵、-NR⁵R¹⁰、-C(R⁵R¹¹)_p-R⁹、-N(R⁵)Boc、-(CR⁵R¹¹)_pOR⁵、-C(O₂)R⁵、-C(O)R⁵、-C(O)NR⁵R¹⁰、-SO₃H、-SR¹⁰、-S(O₂)R⁷、-S(O₂)NR⁵R¹⁰、-N(R⁵)S(O₂)R⁷、-N(R⁵)C(O)R⁷、-C(＝N-OH)和-N(R⁵)C(O)NR⁵R¹⁰；R⁷选自烷基、环烷基、芳基、芳基烯基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂芳基烯基和杂环基，其中每个烷基、环烷基、杂芳基烷基、芳基、芳基烯基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂芳基烯基和杂环基可为未取代或任选独立用一个或多个可相同或不同的部分取代，每个部分独立选自卤素、烷基、芳基、环烷基、CF₃、OCF₃、CN、-OR⁵、-NR⁵R¹⁰、-CH₂OR⁵、-C(O₂)R⁵、-C(O)NR⁵R¹⁰、-C(＝N-OH)、-C(O)R⁵、-SR¹⁰、-S(O₂)R¹⁰、-S(O₂)NR⁵R¹⁰、-N(R⁵)S(O₂)R¹⁰、-N(R⁵)C(O)R¹⁰和-N(R⁵)C(O)NR⁵R¹⁰；R⁸选自R⁶、-OR⁶、-NR⁵R⁶、-C(O)NR⁵R¹⁰、-S(O₂)NR⁵R¹⁰、-C(O)R⁷、-C(＝N-CN)-NH₂、-C(＝NH)-NHR⁵、杂环基、-S(O₂)R⁷和R⁹选自卤素、-CN、-NR⁵R¹⁰、-C(O₂)R⁶、-C(O)NR⁵R¹⁰、-C(＝N-OH)、-OR⁶、-SR⁶、-S(O₂)R⁷、-S(O₂)NR⁵R¹⁰、-N(R⁵)S(O₂)R⁷、-N(R⁵)C(O)R⁷和-N(R⁵)C(O)NR⁵R¹⁰；并且R¹⁰选自H、烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基，其中每个烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基可为未取代或任选用一个或多个可相同或不同的部分取代，每个部分独立选自卤素、烷基、芳基、环烷基、杂环基烷基、CF₃、OCF₃、CN、-OR⁵、-NR⁵R¹¹、-C(R⁵R¹¹)_p-R⁹、-N(R⁵)Boc、-(CR⁵R¹¹)_pOR⁵、-C(O₂)R⁵、-C(O)NR⁵R¹¹、-C(O)R⁵、-C(＝N-OH)、-SO₃H、-SR⁵、-S(O₂)R⁷、-S(O₂)NR⁵R¹¹、-N(R⁵)S(O₂)R⁷、-N(R⁵)C(O)R⁷和-N(R⁵)C(O)NR⁵R¹¹；或者任选地(i)-NR⁵R¹⁰部分中的R⁵和R¹⁰或(ii)-NR⁵R⁶部分中的R⁵和R⁶可一起结合成环烷基或杂环基部分，并且每个环烷基或杂环基部分为未取代或任选独立用一个或多个R⁹基团取代；R¹¹为H、卤素或烷基；m为0至4；n为1至4；并且p为1至4；其条件为(1)当R²为烷基、羧基、苯基或环烷基时，R³选自-NR⁵R^6a、-C(O)N(R⁵R⁶)、炔基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、其中对R³所示的各个炔基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基以及其结构紧接以上所示的杂环部分为未取代或独立用一个或多个可相同或不同的部分取代，每个部分独立选自-CN、-NR⁵R⁶、-(CR⁵R¹¹)_pNR⁵R⁶、-C(O)NR⁵R⁶、-S(O₂)NR⁵R⁶、-N(R⁵)S(O₂)R⁷、-N(R⁵)C(O)R⁷和-N(R⁵)C(O)NR⁵R⁶；(2)当R²为卤素时，R³选自-OR^6b、-SR⁶、-C(O)N(R⁵R⁶)、环烷基、杂环基、杂环基烷基、其中对R³所示的各个环烷基、杂环基、杂环基烷基以及其结构紧接以上所示的杂环部分可为未取代或任选独立用一个或多个可相同或不同的部分取代，每个部分独立选自卤素、烷基、芳基、环烷基、-CF₃、-CN、-OCF₃、-(CR¹¹R¹¹)_pOR⁵、-OR⁵、-NR⁵R⁶、-(CR⁵R¹¹)_pNR⁵R⁶、-C(O₂)R⁵、-C(O)R⁵、-C(O)NR⁵R⁶、-SR⁶、-S(O₂)R⁶、-S(O₂)NR⁵R⁶、-N(R⁵)S(O₂)R⁷、-N(R⁵)C(O)R⁷和-N(R⁵)C(O)NR⁵R⁶，其条件为在杂环基环上没有邻接氮原子的碳携带-OR⁵部分；并且(3)在R²为NH₂时，R³不为甲基。