一种米格列奈钙的制备及质量控制方法

摘要

本发明涉及一种米格列奈钙的制备及质量控制方法，该方法包括的步骤如下：步骤1、顺-环己基-1，2-二甲酰亚胺的合成；步骤2、顺-六氢异吲哚的合成；步骤3、α-苄基丙二酸二乙酯的合成；步骤4、苄基丁二酸的合成；步骤5、S-苄基丁二酸甲基苄胺盐的合成；步骤6、S-苄基丁二酸的合成；步骤7、(2S)-2-苄基-3-(顺-六氢异吲哚-2-羰基)丙酸的合成；步骤8、米格列奈钙粗品的合成；步骤9、米格列奈钙的精制。本发明还包括米格列奈钙的质量控制方法，该方法包括以下步骤：对性状进行观察，测比旋度，鉴别，检查，对米格列奈钙进行含量测定。

主权项

1、一种米格列奈钙的制备方法，步骤如下：步骤1、顺-环己基-1，2-二甲酰亚胺的合成将30g环己烯-1，2-二甲酰亚胺溶于甲醇1000ml，加入0.3g 10％Pd/C，通氢气，室温搅拌28小时至不吸氢结束，过滤，滤液浓缩得白色结晶；质量为：30.2g；收率为：99.3％；步骤2、顺-六氢异吲哚的合成将18.6g四氢铝锂加入到干燥的四氢呋喃150ml中，搅拌下滴加30g顺-环己基-1，2-二甲酰亚胺的四氢呋喃溶液500ml，滴加速度为保持四氢呋喃溶液微微回流；全部加入后，将反应液回流30小时，冷却，加入少量水分解过量的四氢铝锂，将产生的沉淀过滤，滤液浓缩，残留物用500ml乙醚提取3次，合并乙醚加无水硫酸钠干燥后，过滤，浓缩，残留物减压蒸馏得产物；质量为：19.6g；收率为：79.9％；步骤3、α-苄基丙二酸二乙酯的合成向三颈瓶中加入无水乙醇500ml，加入金属钠23g，待金属钠全部反应后，将冷淋管上加上无水氯化钙干燥管，通过滴液漏斗滴加丙二酸二乙酯166g，滴加完毕后，在2-3小时内滴加苄氯126.5g，滴毕加热回流8-11小时，反应完成后，冷却，浓缩蒸除乙醇，残留物中加水500ml，震摇，加氯化钠盐析分层，有机层再加水500ml水洗，分层，有机层减压分馏得产物；质量为：118g；收率为：45.5％；步骤4、苄基丁二酸的合成将75g α-苄基丙二酸二乙酯和51g α-溴乙酸乙酯加入到由7.5g钠溶于100ml无水乙醇中制得的100ml乙醇钠中，加毕，升温回流12小时后浓缩去溶剂，残留物用3N硫酸200ml酸化，用乙醚500ml萃取，乙醚层浓缩得油状物，将油状物投入到含氢氧化钾70g，乙醇280ml和水180ml的混合液中，加热回流4小时后，浓缩掉乙醇，残留物加6N盐酸400ml酸化，用乙醚500ml萃取2次，合并乙醚层浓缩得淡黄色固体，将淡黄色固体分三次加入到外浴温度为160-170℃的反应瓶中脱羧，加毕后，继续加热15小时，冷却得固体，并用10倍水重结晶；质量为：34g；收率为：54.5％；熔点为：160-161℃；步骤5、S-苄基丁二酸甲基苄胺盐的合成在反应瓶中加入20.8g苄基丁二酸，加无水乙醇500ml溶解，滴加24.24g R-甲基苄胺滴加完毕，加热至回流，待白色固体完全溶解后，降温静置析晶，室温放置过夜，过滤，干燥得1次结晶，加入20倍无水乙醇重结晶，连续两次得产物；质量为：8.6g；收率为：19.1％；旋光度：[α]26 D＝-12°～-13°C＝1，H2O；步骤6、S-苄基丁二酸的合成将S-苄基丁二酸甲基苄胺盐45g中加入2N盐酸120ml，室温搅拌1小时，加入250ml乙醚萃取2次，分层，合并乙醚层，无水硫酸钠干燥，浓缩得白色固体；质量为：18.7g；收率为：89.9％；旋光度：[α]26 D＝-27°C＝2，乙酸乙酯，[α]26 D＝-103°C＝15，甲醇；熔点：159-161℃；步骤7、(2S)-2-苄基-3-(顺-六氢异吲哚-2-羰基)丙酸的合成将55.4g咪唑的二氯甲烷溶液300ml，冷却至0℃，滴加14.5ml氯化亚砜的二氯甲烷溶液100ml，在0℃下搅拌1小时后，在反应液中加入20.8g S-苄基丁二酸，0℃下搅拌2小时，滴加13.0g顺-六氢异吲哚的二氯甲烷溶液100ml，滴加完毕慢慢升至室温搅拌过夜，反应液中加入1N盐酸200ml搅拌1小时后，分液，有机层水洗，减压浓缩，残留物用乙酸乙酯溶解，用饱和碳酸氢钠溶液200ml提取2次，合并水层，用乙酸乙酯洗，取水层用浓盐酸调至酸性，水层用乙酸乙酯200ml提取，水洗，有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得油状物；质量为：27.0g，收率为：85.7％，旋光度：[α]24 D＝-3.5°C＝1.04，甲醇；步骤8、米格列奈钙粗品的合成40.4g(2S)-2-苄基-3-(顺-六氢异吲哚-2-羰基)丙酸的乙醇溶液150ml，加入64ml 2N氢氧化钠，减压浓缩，残留物加水30ml溶解，剧烈搅拌下，滴加256ml无水氯化钙的水溶液100ml，搅拌1小时后，过滤，干燥得粗品；质量为：44g；收率为：48.7％；熔点为：179-185℃；步骤9、米格列奈钙的精制称取米格列奈钙粗品，在40℃下用20倍重量的95％的乙醇溶解，保温1小时，降至室温静置析晶；过滤，干燥，得精品；质量为：41g；收率为：93.2％。