硫脲衍生物以及包含该衍生物的药物组合物

摘要

本发明涉及作为vanilloid受体(VR)调节剂的新硫脲衍生物以及包含该衍生物的药物组合物。与vanilloid受体活性有关的疾病例如有疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神经病疼痛、术后疼痛、偏头痛、关节痛、神经病、神经损伤、糖尿病性神经病、神经变性、神经过敏性皮肤病、中风、尿道膀胱过敏、刺激性肠综合症、呼吸疾病如哮喘或者慢性阻塞性肺病、皮肤、眼或者粘膜刺激、发热、胃-十二指肠溃疡、炎性肠疾病以及炎性疾病。本发明还提供用于预防或者治疗这些疾病的药物组合物。

主权项

1、以下式(I)的化合物或其药物学上可接受的盐：其中：X代表S；Y代表单键、NR³、O或者S；R¹代表吡啶基甲基、吡咯基甲基、噁唑基甲基、吡唑基甲基、咪唑基甲基、蒽基甲基、萘基甲基、喹啉基甲基、烷氧基羰基或者烷基羰基氧基，其中m是1、2、3或者4；R⁴和R⁵独立地是氢、具有1-5个碳原子的低级烷基、羟基、甲磺酰基氨基、具有1-5个碳原子的低级烷氧基、甲氧基烷氧基、甲氧基烷氧基烷基、烷氧基羰基氧基、苄氧基、乙酰氧基甲基、丙酰基氧基甲基、丁氧基烷基、三甲基乙酰氧基或者三甲基乙酰氧基甲基，条件是：R¹不是4-甲基苄基、3，4-二甲基苄基或3，4-二甲基苯乙基；而R⁶和R⁷独立地是氢、具有1-5个碳原子的低级烷基；R²代表R⁸-(CH₂)_n-，其中n是1、2、3或者4；R⁸是未取代或者被具有1-5个碳原子的低级烷基、硝基、氨基、氰基、甲磺酰基氨基、甲酰基或者卤素取代的苯甲酰基、咪唑基、吲哚基、吲唑基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、苯并咪唑基、色酮基或苯并噻唑基，或者其中，R⁹是氢、卤素、具有1-5个碳原子的低级烷基、具有1-5个碳原子的低级烷氧基、羟基、硝基、氰基、-NHSO₂R¹²、-S(O)_PR¹²、-NR¹³R¹⁴、羧基；R¹⁰是氢、硝基、NHSO₂R¹²、S(O)_PR¹²或者NR¹³R¹⁴；R¹¹是氢或氰基；R¹²是具有1-5个碳原子的低级烷基、甲基苯基、NR¹³R¹⁴、三氟甲基或者链烯基；R¹³和R¹⁴独立地是氢或者具有1-5个碳原子的低级烷基；而p是0或者2；或者其中Z是O、S、NH或者-NCH₃；R¹⁵是氢、卤素、具有1-5个碳原子的低级烷基、硝基、氰基、-NHSO₂R¹²、-S(O)_PR¹²、N，N-二甲基氨基甲基或者烷氧基羰基氨基；而p和R¹²与上述R⁹中的定义相同；或者其中W是O、S、NH、NR¹⁶、-N(SO₂CH₃)-或者-CH₂-；而R¹⁶是未取代或者被具有1-5个碳原子的低级烷基、硝基、甲磺酰基氨基或者卤素取代的吡啶基或者嘧啶基，或者未取代或者被具有1-5个碳原子的低级烷基、烷氧基、羟基、硝基、甲磺酰基氨基或卤素取代的苄基或者苯乙基；或者其中R¹⁷、R¹⁸、R¹⁹、R²⁰和R²¹独立地是氢、卤素、具有1-5个碳原子的低级烷基、烷氧基、亚甲二氧基、甲磺酰基氨基甲基、烷氧基羰基、羟基、氨磺酰基、氨基烷氧基、烷氧基羰基氨基、-NHCH₂CO₂H、烷氧基烷基羰基氨基、烷氧基羰基烷基氨基、硝基、甲酰基、乙酰基、甲酰基氨基、氰基、-OSO₂CH₃、-NHSO₂R¹²、-N(SO₂R¹²)CH₃、-N(SO₂R¹²)₂、-S(O)_PR¹²、-NR¹³R¹⁴、硫代氨甲酰基、-C(＝O)NHNH₂、-C(＝O)NHOH、-C(＝O)NHOCH₃、-PO(＝O)(OCH₃)₂、羧基、NHBoc、-NHC(＝O)SCH₃或者胍，条件是：R¹⁹不是羟基或氨基烷氧基，当R⁴和R⁵都是氢时，则R¹⁷-R²¹不同时为氢，而且当R¹⁷是硝基时，则R¹⁸-R²¹不同时为氢；R²²和R²³独立地是氢、卤素、烷氧基或者羟基；而p、R¹²、R¹³和R¹⁴与上述R⁹中的定义相同；或者羟基苯基烷基或者(甲磺酰基氨基苯基)烷基；以及R³代表氢、具有1-8个碳原子的烷基或者环烷基、具有1-5个碳原子的低级烷基苯基、吡啶基乙基、二苯基甲基、苄基或苯乙基；或者被具有1-5个碳原子的低级烷基、卤素或甲磺酰基氨基取代的苯基烷基。