作为凝血因子XA抑制剂的新的吡咯烷衍生物

摘要

本发明涉及新的式(I)的吡咯烷衍生物及其生理学上可接受的盐，其中X、Y、R¹、R²和R³如说明书和权利要求书中所定义。这些化合物抑制凝血因子Xa并且可以用作药物。

主权项

1.式(I)的化合物及其前药和可药用盐，其中R¹是氢、任选地被取代的C_1-6-烷基、任选地被取代的C_3-7-环烷基、任选地被取代的C_3-7-环烷基-C_1-6-烷基、任选地被取代的C_2-6-链烯基、任选地被取代的C_2-6-炔基、R⁴C(O)-、R⁴OC(O)-、N(R⁵，R⁶)C(O)-、R⁴OC(O)-C_1-6-烷基、N(R⁵，R⁶)C(O)-C_1-6-烷基、R⁴-SO₂-、R⁴-SO₂-C_1-6-烷基、N(R⁵，R⁶)-SO₂-、N(R⁵，R⁶)-SO₂-C_1-6-烷基、杂芳基、杂芳基-C_1-6-烷基、芳基、芳基-C_1-6-烷基；R²是氢或C_1-6-烷基；或R¹和R²形成C_1-6-亚烷基、C_2-7-亚链烯基或C_2-7-亚炔基，其中一个或两个-CH₂-可以独立地被-O-、-NH-、羰基或-S(O)_n-所取代，其中n是0、1或2；R³是氢或C_1-6-烷基；R⁴是氢、任选地被取代的C_1-6-烷基、任选地被取代的C_3-7-环烷基、任选地被取代的C_3-7-环烷基-C_1-6-烷基、芳基、芳基-C_1-6-烷基、杂芳基或杂芳基-C_1-6-烷基；R⁵和R⁶各自独立地选自氢、任选地被取代的C_1-6-烷基、任选地被取代的C_3-7-环烷基、任选地被取代的C_3-7-环烷基-C_1-6-烷基、芳基、芳基-C_1-6-烷基、杂芳基和杂芳基-C_1-6-烷基；或者R⁵和R⁶与它们所连接的氮原子一起形成选自哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡咯烷基、吡咯啉基、氮杂环丁烷基的杂环，所述杂环任选地被一个或多个独立地选自C_1-6-烷基、卤素和羟基的取代基所取代；X是亚芳基、亚杂芳基或亚杂环基，所述亚芳基、亚杂芳基和亚杂环基任选地被一个或多个独立地选自下述基团的取代基所取代：C_1-6-烷基、C_3-7-环烷基、C_3-7-环烷基-C_1-6-烷基、C_1-6-烷氧基、氟-C_1-6-烷氧基、羧基、卤素、氰基、硝基、氨基；-N(R’)-CO-(任选地被一个或多个氟原子取代的C_1-6烷基)，其中R’是氢、C_1-6-烷基或氟-C_1-6-烷基；-N(R’)-CO-O-(任选地被一个或多个氟原子取代的C_1-6烷基)，其中R’是氢、C_1-6-烷基或氟-C_1-6-烷基；-N(R’)-CO-N(R”)(R”’)，其中R’、R”和R”’独立地是氢、C_1-6-烷基或氟-C_1-6烷基；-CO-N(R’)(R”)，其中R’和R”独立地是氢、C_1-6-烷基或氟-C_1-6烷基，或R’和R”与它们所连接的氮原子一起形成杂环基；-NR’R”，其中R’和R”独立地是氢、C_1-6-烷基或氟-C_1-6烷基，或R’和R”与它们所连接的氮原子一起形成杂环基；其中R’和R”独立地是C_1-6-烷基或氟-C_1-6烷基，或R’和R”与它们所连接的氮原子一起形成杂环基；其中R’和R”独立地是C_1-6-烷基或氟-C_1-6烷基，或R’和R”与它们所连接的氮原子一起形成杂环基；其中R’是氟-C_1-6烷基；和其中R’是氟-C_1-6烷基，并且所述亚芳基、亚杂芳基或亚杂环基的一个或两个碳原子任选地被羰基所代替；Y是氢、芳基、杂芳基或杂环基，所述芳基、杂芳基或杂环基任选地被一个或多个独立地选自下述基团的取代基所取代：任选地被一个或多个氟原子取代的C_1-6-烷基；任选地被一个或多个氟原子取代的C_1-6-烷氧基；卤素；氰基；硝基；氨基；单或二-C_1-6-烷基取代的氨基，其中C_1-6-烷基任选地被一个或多个氟原子取代；单或二-C_1-6-烷基取代的氨基-C_1-6-烷基，其中C_1-6-烷基任选地被一个或多个氟原子取代；-SO₂-C_1-6烷基，其中C_1-6-烷基任选地被一个或多个氟原子取代；-SO₂-NH₂；-SO₂-NH-C_1-6烷基，其中C_1-6-烷基任选地被一个或多个氟原子取代；和-SO₂-N(C_1-6烷基)₂，其中C_1-6-烷基任选地被一个或多个氟原子取代；并且所述芳基、杂芳基和杂环亚基的一个或两个碳原子任选地被羰基所代替；其中，除非另有定义，术语“任选地被取代的C_1-6-烷基”、“任选地被取代的C_3-7-环烷基”、“任选地被取代的C_2-6-链烯基”和“任选地被取代的C_2-6-炔基”分别是指任选地被一个或多个取代基取代的C_1-6-烷基、C_3-7-环烷基、C_2-6-链烯基和C_2-6-炔基，其中所述取代基独立地选自卤素、羟基和氰基；术语“芳基”是指苯基或萘基；术语“杂环基”是指非芳香族的3-8个环原子的单环或双环基团，其中一个或两个环原子是选自N、O、或S(O)_n(其中n是0-2的整数)的杂原子，其余环原子是C；术语“杂芳基”是指5-12个环原子的单环或双环基团，其至少具有一个包含一个、两个或三个选自N、O、S的环杂原子的芳环，其余环原子是C。