取代的异吲哚酮及其作为代谢型谷氨酸受体增效剂的用途

摘要

本发明涉及式(I)化合物，其中R¹是环，R⁵是特定的取代基，以及n是1－8。本发明还涉及所述化合物在尤其是神经病学和精神病学疾病的治疗中作为代谢型谷氨酸受体调节剂的用途。

主权项

1.一种根据式I的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、光学异构体或其组合：其中：R¹是可含有独立选自N、O和S的一个或多个杂原子的3-7元环，其中所述环可被一个或多个A取代；R²和R³独立选自H、C_1-6-烷基、C_2-6-链烯基、C_2-6-炔基、芳基、杂芳基、杂环烷基、C_3-8-环烷基、C_1-6-烷基-芳基、C_1-6-烷基-杂芳基、C_1-6-烷基-杂环烷基和C_1-6-烷基-C_3-8-环烷基，其中R²和R³可被一个或多个A取代；R⁴和R⁶独立选自H、羟基、F、Cl、Br、I、硝基、氰基、C_1-6-烷基、C_1-6-卤代烷基、OC_1-6烷基、OC_1-6-卤代烷基、C_2-6-链烯基、OC_2-6-链烯基、C_2-6-炔基、OC_2-6-炔基、C_3-8-环烷基、C_1-6-烷基-C_3-8-环烷基、OC_0-6-烷基-C_3-8-环烷基、芳基、C_1-6-烷基芳基、OC_0-6-烷基芳基、(CO)R¹⁰、O(CO)R¹⁰、O(CO)OR¹⁰、C(O)OR¹⁰、O(CNR¹⁰)OR¹¹、C_1-6-烷基OR¹⁰、OC_2-6-烷基OR¹⁰、C_1-6-烷基(CO)R¹⁰、OC_1-6-烷基(CO)R¹⁰、C_0-6-烷基CO₂R¹⁰、OC_1-6-烷基CO₂R¹⁰、C_1-6-烷基氰基、OC_2-6-烷基氰基、C_0-6-烷基NR¹⁰R¹¹、OC_2-6-烷基NR¹⁰R¹¹、C_1-6-烷基(CO)NR¹⁰R¹¹、OC_1-6-烷基(CO)NR¹⁰R¹¹、C_0-6-烷基NR¹⁰(CO)R¹¹、OC_2-6-烷基NR¹⁰(CO)R¹¹、C_0-6-烷基NR¹⁰(CO)NR¹⁰R¹¹、C_0-6-烷基SR¹⁰、OC_2-6-烷基SR¹⁰、C_0-6-烷基(SO)R¹⁰、OC_2-6-烷基(SO)R¹⁰、C_0-6-烷基SO₂R¹⁰、OC_2-6-烷基SO₂R¹⁰、C_0-6-烷基(SO₂)NR¹⁰R¹¹、OC_2-6-烷基(SO₂)NR¹⁰R¹¹、C_0-6-烷基NR¹⁰(SO₂)R¹¹、OC_2-6-烷基NR¹⁰(SO₂)R¹¹、C_0-6-烷基NR¹⁰(SO₂)NR¹⁰R¹¹、OC_2-6-烷基NR¹⁰(SO₂)NR¹⁰R¹¹、(CO)NR¹⁰R¹¹、O(CO)NR¹⁰R¹¹、NR¹⁰OR¹¹、C_0-6-烷基NR¹⁰(CO)OR¹¹、OC_2-6-烷基NR¹⁰(CO)OR¹¹、SO₃R¹⁰和可含有独立选自N、O和S的一个或多个杂原子的5-7元环，其中R⁴和R⁶可被一个或多个A取代，和其中任何环烷基或芳基任选与可含有独立选自C、N、O和S的一个或多个杂原子的5-7元环稠合；R⁵选自CN、OC_0-6-烷基、C_3-8-环烷基、C_1-6-烷基-C_3-8-环烷基、OC_0-6-烷基-C_3-8-环烷基、C_0-6-烷基芳基、OC_0-6-烷基芳基、C_0-6-烷基杂芳基、OC_0-6-烷基杂芳基、杂环烷基、C_1-6-烷基杂环烷基、OC_0-6-烷基杂环烷基和(CO)R¹⁰，其中任何环部分可被一个或多个B取代；R⁷选自H、F、Cl、Br、I、硝基、氰基、OC_1-4-烷基、C_1-6-烷基、C_1-6-卤代烷基、OC_1-6-卤代烷基、C_2-6-链烯基、OC_2-6-链烯基、C_2-6-炔基、OC_2-6-炔基和C_3-8-环烷基；R⁸和R⁹独立选自H、F、Cl、Br、I、硝基、氰基、C_1-6-烷基、卤代C_1-6-烷基、OC_1-6烷基、OC_1-6-卤代烷基、C_2-6-链烯基、OC_2-6-链烯基、C_2-6-炔基和OC_2-6-炔基，或者，其中的n大于1，相邻碳原子上的两个或多个R⁸和/或R⁹可能不存在，形成链烯基或炔基部分；R¹⁰和R¹¹独立选自H、羟基、氧代、F、Cl、Br、I、硝基、氰基、C_1-6-烷基、C_1-6-卤代烷基、OC_1-6烷基、OC_1-6-卤代烷基、C_2-6-链烯基、OC_2-6-链烯基、C_2-6-炔基、OC_2-6-炔基、C_3-8-环烷基、C_1-6-烷基-C_3-8-环烷基、OC_0-6-烷基-C_3-8-环烷基、芳基、C_1-6-烷基芳基、OC_0-6-烷基芳基、C_0-6-烷基-杂环烷基、OC_1-6-烷基-杂环烷基、杂芳基、C_1-6烷基杂芳基、杂环烷基-C_1-6-烷基芳基和杂环烷基-C_1-6-烷基杂芳基，其中任何环部分任选与可含有独立选自C、N、O和S的一个或多个杂原子的5-7元环稠合，且任何环部分任选被选自烷基、卤代基、羟基、O烷基、卤代烷基和O卤代烷基的取代基取代；A选自H、羟基、F、Cl、Br、I、硝基、氰基、氧代、C_1-6-烷基、C_1-6-卤代烷基、OC_1-6烷基、OC_1-6-卤代烷基、C_2-6-链烯基、OC_2-6-链烯基、C_2-6-炔基、OC_2-6-炔基、C_3-8-环烷基、C_1-6-烷基-C_3-8-环烷基、OC_0-6-烷基-C_3-8-环烷基、芳基、C_1-6-烷基芳基、OC_0-6-烷基芳基、C_1-6-烷基-杂环基、C_1-6-烷基-杂环烷基、OC_0-6-烷基-杂环烷基、(CO)R¹⁰、O(CO)R¹⁰、O(CO)OR¹⁰、O(CNR¹⁰)OR¹¹、C_1-6-烷基OR¹⁰、OC_2-6-烷基OR¹⁰、C_1-6-烷基(CO)R¹⁰、OC_1-6-烷基(CO)R¹⁰、C_0-6-烷基CO₂R¹⁰、OC_1-6-烷基CO₂R¹⁰、C_1-6-烷基氰基、OC_2-6-烷基氰基、C_0-6-烷基NR¹⁰R¹¹、OC_2-6-烷基NR¹⁰R¹¹、C_0-6-烷基(CO)NR¹⁰R¹¹、OC_1-6-烷基(CO)NR¹⁰R¹¹、C_0-6-烷基NR¹⁰(CO)R¹¹、OC_2-6-烷基NR¹⁰(CO)R¹¹、C_0-6-烷基NR¹⁰(CO)NR¹⁰R¹¹、C_0-6-烷基SR¹⁰、OC_2-6-烷基SR¹⁰、C_0-6-烷基(SO)R¹⁰、OC_2-6-烷基(SO)R¹⁰、C_1-6-烷基SO₂R¹⁰、OC_2-6-烷基SO₂R¹⁰、C_0-6-烷基(SO₂)NR¹⁰R¹¹、OC_2-6-烷基(SO₂)NR¹⁰R¹¹、C_0-6-烷基NR¹⁰(SO₂)R¹¹、OC_2-6-烷基NR¹⁰(SO₂)R¹¹、C_0-6-烷基NR¹⁰(SO₂)NR¹⁰R¹¹、OC_2-6-烷基NR¹⁰(SO₂)NR¹⁰R¹¹、(CO)NR¹⁰R¹¹、O(CO)NR¹⁰R¹¹、NR¹⁰OR¹¹、C_0-6-烷基NR¹⁰(CO)OR¹¹、OC_2-6-烷基NR¹⁰(CO)OR¹¹、SO₃R¹⁰和可含有独立选自N、O和S的一个或多个杂原子的5-7元环，其中所述5-7元环任选被一个或多个R¹⁰和R¹¹取代；B选自C_0-6-烷基-C_3-8-环烷基、OC_0-6-烷基-C_3-8-环烷基、C_0-6-烷基芳基、OC_0-6-烷基芳基、C_1-6-烷基-杂环烷基、OC_0-6-烷基-杂环烷基、C_1-6-烷基杂芳基和OC_1-6-烷基杂芳基，其中任何环部分被选自卤代基、烷基、卤代烷基、烷氧基、氧代、COR、CO₂R、SO₂R和CN的至少一个取代基取代；R选自H和烷基；和n选自1、2、3、4、5、6、7和8；前提是，所述化合物不是以下的化合物：5-(4-苄基-哌嗪-1-羰基)-7-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮，7-甲基-5-(4-吡啶-4-基甲基-哌嗪-1-羰基)-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮，7-甲基-5-[4-(2-吡啶-4-基-乙基)哌嗪-1-羰基]-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮，4-{4-[7-甲基-1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-哌啶-1-基甲基}-苄腈，2-苄基-1-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-腈，7-氯-1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-腈，7-甲基-1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-腈，7-甲基-1-氧代-2-(4-氯-苄基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-腈，1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-7-三氟甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-腈，3-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-4，6-二腈，7-碘-5-甲氧基-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮，2-苄基-5-甲氧基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮，和7-氯-5-甲氧基-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮。