作为凝血因子XA抑制剂的碳环稠合环胺

摘要

本发明涉及新颖的式(I)碳环稠合的环胺及其生理可接受盐，其中A、X¹至X³、Y¹至Y³、Z、R¹、R²、m和n如说明书和权利要求书所定义。这些化合物抑制凝血因子Xa且可用作药物。

主权项

1.式(I)化合物和其前体药物和可药用盐其中A为具有5-12个环原子的单环或双环芳环或具有5-12个环原子的单环或双环非芳环的碳环，所述碳环的一个或两个碳原子任选被羰基替换；R¹和R²独立地为氢、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、氟C_1-6烷氧基、羟基C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基羰基、一或二C_1-6烷基取代的氨基C_1-6烷氧基、卤素、氰基、硝基、-N(R’)-CO-(任选被一个或多个氟原子取代的C_1-6烷基)，其中R’为氢、C_1-6烷基或氟C_1-6烷基、-N(R’)-CO-O-(任选被一个或多个氟原子取代的C_1-6烷基)，其中R’为氢、C_1-6烷基或氟C_1-6烷基、-N(R’)-CO-N(R”)(R”’)，其中R’、R”和R”’独立地为氢、C_1-6烷基或氟C_1-6烷基或-N(R’)-SO₂-(任选被一个或多个氟原子取代的C_1-6烷基)，其中R’为氢、C_1-6烷基或氟C_1-6烷基或R¹和R²独立地为-SO₂-N(R’)(R”)、-C(O)-N(R’)(R”)或-N(R’)(R”)，其中R’和R”独立地为氢、C_1-6烷基或氟C_1-6烷基或R’和R”一起与和其键结的氮原子形成杂环基；X¹为-C(O)-(C_0-6亚烷基)-NR³-(C_0-6亚烷基)-、-(C_0-6亚烷基)-C(O)-NR³-(C_0-6亚烷基)-、-(C_1-6亚烷基)-NR³-C(O)-(C_0-6亚烷基)-、-C(O)-(C_0-6亚烷基)-、C_0-6亚烷基、-SO₂-(C_0-6亚烷基)-、-(C_0-6亚烷基)-SO₂-NR³-(C_0-6亚烷基)-或X²为亚芳基、杂亚芳基或杂亚环基，所述亚芳基、杂亚芳基和杂亚环基任选被一个或多个独立选自下述的基团取代：C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤素、氰基、硝基、氨基、-N(R’)-CO-(任选被一个或多个氟原子取代的C_1-6烷基)，其中R’为氢、C_1-6烷基或氟C_1-6烷基、-N(R’)-CO-O-(任选被一个或多个氟原子取代的C_1-6烷基)，其中R’为氢、C_1-6烷基或氟C_1-6烷基、-N(R’)-CO-N(R”)(R”’)，其中R’、R”和R”’独立地为氢、C_1-6烷基或氟C_1-6烷基、-C(O)-N(R’)(R”)，其中R’和R”独立地为氢、C_1-6烷基或氟C_1-6烷基，或R’和R”一起与和其键结的氮原子形成杂环基、-NR’R”，其中R’和R”独立地为氢、C_1-6烷基或氟C_1-6烷基、或R’和R”一起与和其键结的氮原子形成杂环基，其中R’和R”独立地为C_1-6烷基或氟C_1-6烷基，或R’和R”，与和其键结的氮原子一起形成杂环基，其中R’和R”独立地为C_1-6烷基或氟C_1-6烷基，或R’和R”，与和其键结的氮原子一起形成杂环基，其中R’为氟C_1-6烷基和其中R’为氟C_1-6烷基，而且所述亚芳基、杂亚芳基或杂亚环基中的一个或两个碳原子任选被羰基替换；X³为氢、芳基、杂芳基或杂环基，所述芳基、杂芳基和杂环基任选被一个或多个独立地选自下述的取代基取代：C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤素、氰基、硝基、氨基、单-C_1-6烷基取代的氨基、二-C_1-6烷基取代的氨基、单-C_1-6烷基取代的氨基-C_1-6烷基、二-C_1-6烷基取代的氨基-C_1-6烷基、-SO₂-C_1-6烷基、-SO₂-NH₂、-SO₂-NH-C_1-6烷基和-SO₂-N(C_1-6烷基)₂，而且所述芳基、杂芳基和杂环基中的一个或两个碳原子任选被羰基替换；R³为氢或C_1-6烷基；Y¹为-(C_0-6亚烷基)-C(O)-NR³-(C_0-6亚烷基)-、-(C_0-6亚烷基)-NR³-C(O)-(C_0-6亚烷基)-、-C(O)-(C_0-6亚烷基)-或C_0-6亚烷基；Y²为亚芳基、杂亚芳基或杂亚环基，所述亚芳基、杂亚芳基和杂亚环基任选被一个或多个独立地选自下述的取代基取代：C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤素、氰基、硝基、氨基、-N(R’)-CO-(任选被一个或多个氟原子取代的C_1-6烷基)，其中R’为氢、C_1-6烷基或氟C_1-6烷基、-N(R’)-CO-O-(任选被一个或多个氟原子取代的C_1-6烷基)，其中R’为氢、C_1-6烷基或氟C_1-6烷基、-N(R’)-CO-N(R”)(R”’)，其中R’、R”和R”’独立地为氢、C_1-6烷基或氟C_1-6烷基、-C(O)-N(R’)(R”)，其中R’和R”独立地为氢、C_1-6烷基或卤代C_1-6烷基，或R’和R”一起与和其键结的氮原子形成杂环基、-NR’R”，其中R’和R”独立地为氢、C_1-6烷基或卤代C_1-6烷基，或R’和R”一起与和其键结的氮原子形成杂环基，其中R’和R”独立地为C_1-6烷基或氟C_1-6烷基，或R’和R”与和其键结的氮原子一起形成杂环基，其中R’和R”独立地为C_1-6烷基或氟C_1-6烷基，或R’和R”，与和其键结的氮原子一起形成杂环基，其中R’为氟C_1-6烷基和其中R’为C_1-6烷基，而且所述亚芳基、杂亚芳基或杂亚环基中的一个或两个碳原子任选被羰基替换；Y³为氢、芳基、杂芳基或杂环基，所述芳基、杂芳基和杂环基任选被一个或多个独立地选自下述的取代基取代：C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤素、氰基、硝基、氨基、单-C_1-6烷基取代的氨基、二-C_1-6烷基取代的氨基、单-C_1-6烷基取代的氨基-C_1-6烷基、二-C_1-6烷基取代的氨基-C_1-6烷基、-SO₂-C_1-6烷基、-SO₂-NH₂、-SO₂-NH-C_1-6烷基和-SO₂-N(C_1-6烷基)₂，而且所述芳基、杂芳基和杂环基的一个或两个碳原子任选地被羰基替换；Z与-Y¹-Y²-Y³和氢或C_1-6烷基连接到相同的碳原子上；n为0、1或2；m为0、1或2；m+n为2或3；o为从1至5的整数；其中，除非另有说明，术语“芳基”表示苯基或萘基；术语“杂芳基”表示5至12个环原子的单环或双环状芳族基团，其含有一个、两个或三个选自N、O和S的环杂原子，其余环原子是C，所述环的一个或两个碳原子可以任选被羰基替换，不言而喻杂芳基基团的连接点应该位于芳族环上；术语“杂环基”表示三至八个环原子的非芳族单环或双环基团，其中一个或两个环原子是选自N、O或S(O)_n(其中n是整数0-2)的杂原子，其余环原子是C。