一种抗流感及禽流感病毒药物帕拉米韦的合成方法

摘要

本发明涉及药物化合物领域，公开了一种抗流感及禽流感病毒药物帕拉米韦的合成方法。本发明以文斯内酰胺和2-乙基丁醛为主要原料，采用八步法合成帕拉米韦。本发明的制备方法步骤简单、操作易行；不用二氧化铂作催化剂，原料便宜；不用苯氰、苯等有毒试剂，降低了环保要求。产率高，单步反应达到80％～95％，总产率可达52.7％。

主权项

1.一种帕拉米韦的合成方法，其特征在于包括如下步骤：(1)将文斯内酰胺溶于醇溶液中，在盐酸催化下开环酯化，制得(±)-cis-4-氨基环戊-2-烯-1-羧酸甲酯的盐酸盐，反应式如下(2)将(±)-cis-4-氨基环戊-2-烯-1-羧酸甲酯的盐酸盐和二碳酸二叔丁酯投入碱性溶液与有机溶剂组成的两相体系中，剧烈搅拌反应，制得(±)-cis-4-叔丁氧碳酰胺基环戊-2-烯-1-羧酸甲酯，反应式如下：(3)2-乙基丁醛在醇-碳酸盐体系中与盐酸羟氨盐反应制得2-乙基丁醛肟，反应式如下：(4)将(±)-cis-4-叔丁氧碳酰胺基环戊-2-烯-1-羧酸甲酯和2-乙基丁醛肟投入到有机溶剂中，在碱催化下发生环加成反应，制得(±)-4-叔丁氧碳酰胺基-3-(1’-乙基)丙基-4，5，6，6a-4H-3aH-环戊基[d]异噁唑-6-羧酸甲酯，反应式如下：(5)将(±)-4-叔丁氧碳酰胺基-3-(1’-乙基)丙基-4，5，6，6a-4H-3aH-环戊基[d]异噁唑-6-羧酸甲酯在醇溶液中催化氢化，制得(±)-t-3-(1’-氨基-2’-乙基)丁基-c-4-叔丁氧碳酰胺基-t-2-羟基环戊基-r-1-羧酸甲酯的盐酸盐；再将所得产物经乙酰化，即生成中间产物(±)-t-3-(1’-乙酰胺基-2’-乙基)丁基-c-4-叔丁氧碳酰胺基-t-2-羟基环戊基-r-1-羧酸甲酯，反应式如下：(6)中间产物(±)-t-3-(1’-乙酰胺基-2’-乙基)丁基-c-4-叔丁氧碳酰胺基-t-2-羟基环戊基-r-1-羧酸甲酯在醚中脱BOC保护得(±)-t-3-(1’-乙酰胺基-2’-乙基)丁基-c-4-氨基-t-2-羟基环戊基-r-1-羧酸甲酯的盐酸盐；将所得产物与N，N-1，3-二叔丁氧羰基-2-甲基-2-异硫脲投入到无机盐和碱性有机溶剂组成的反应体系中，剧烈搅拌反应，制得(±)-t-3-(1’-乙酰胺基-2’-乙基)丁基-c-4-(N，N-1”，3”-二叔丁氧羰基)胍基-t-2-羟基环戊基-r-1-羧酸甲酯，反应式如下：(7)将(±)-t-3-(1’-乙酰胺基-2’-乙基)丁基-c-4-(N，N-1”，3”-二叔丁氧羰基)胍基-t-2-羟基环戊基-r-1-羧酸甲酯投入到由醇、有机溶剂、氢氧化钠水溶液组成的反应体系中，制得(±)-t-3-(1’-乙酰胺基-2’-乙基)丁基-c-4-(N，N-1”，3”-二叔丁氧羰基)胍基-t-2-羟基环戊烷-r-1-羧酸，反应式如下：(8)将(±)-t-3-(1’-乙酰胺基-2’-乙基)丁基-c-4-(N，N-1”，3”-二叔丁氧羰基)胍基-t-2-羟基环戊烷-r-1-羧酸溶于惰性溶剂中，在有机强酸和有机硅烷催化下脱BOC即得到最终产物帕拉米韦，反应式如下：