用作磷酸二酯酶抑制剂的2－苯基取代的咪唑并三嗪酮

摘要

本发明涉及式(I)的在9-位具有短的非支链烷基的2-苯基取代的咪唑并三嗪酮。所述2-苯基取代的咪唑并三嗪酮是通过将相应的2-苯基咪唑并三嗪酮氯磺化、然后再与胺反应制得的。这些化合物抑制代谢cGMP的磷酸二酯酶，并且适于在药物中用作活性剂来治疗心血管疾病、脑血管疾病和/或生殖泌尿道障碍、尤其是勃起功能障碍。

主权项

1.通式(I)的2-苯基取代的咪唑并三嗪酮及其盐、水合物、N-氧化物和异构体：其中R¹代表氢或具有最多4个碳原子的直链或支链烷基，R²代表具有最多4个碳原子的直链烷基，R³和R⁴相同或不同，并分别代表氢或各具有最多8个碳原子的直链或支链链烯基或烷氧基，或代表具有最多10个碳原子的直链或支链烷基，其中所述烷基任选地被氧原子间隔，并且任选地被选自下述基团的相同或不同取代基单取代至多取代：三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、卤素、羧基、苄氧基羰基、具有最多6个碳原子的直链或支链烷氧基羰基和/或式-SO₃H、-(A)_a-NR⁷R⁸、-O-CO-NR⁷’R⁸’、-S(O)_b-R⁹、-P(O)(OR¹⁰)(OR¹¹)、和/或所示基团，其中a和b相同或不同，并分别代表0或1，A代表CO或SO₂，R⁷、R⁷’、R⁸和R⁸’相同或不同，并分别代表氢，或代表具有3-8个碳原子的环烷基，具有6-10个碳原子的芳基，具有最多3个选自S、N和O的杂原子的5元-6元不饱和、部分不饱和或饱和的、任选地苯并稠合的杂环基，其中所述环系任选地被选自下述基团的相同或不同取代基单取代至多取代：羟基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、卤素、各具有最多6个碳原子的直链或支链烷氧基或烷氧基羰基和式-(SO₂)_c-NR¹²R¹³所示基团，其中c代表0或1，R¹²和R¹³相同或不同，并分别代表氢或具有最多5个碳原子的直链或支链烷基，或者R⁷、R⁷’、R⁸和R⁸’分别代表具有最多6个碳原子的直链或支链烷氧基，或代表具有最多8个碳原子的直链或支链烷基，所述烷基任选地被选自下述基团的相同或不同取代基单取代或多取代：羟基、卤素、具有6-10个碳原子的芳基、各具有最多6个碳原子的直链或支链烷氧基或烷氧基羰基和式-(CO)_d-NR¹⁴R¹⁵所示基团，其中R¹⁴和R¹⁵相同或不同，并分别代表氢或具有最多4个碳原子的直链或支链烷基，且d代表0或1，或者R⁷和R⁸和/或R⁷’和R⁸’与它们所连的氮原子一起形成可任选地还含有选自S和0的其它杂原子或式-NR¹⁶所示基团的5元-7元饱和杂环，其中R¹⁶代表氢，具有6-10个碳原子的芳基，苄基，含有最多3个选自S、N和O的杂原子、任选地被甲基取代的5元-7元芳香或饱和杂环基，或者代表任选地被羟基取代的、具有最多6个碳原子的直链或支链烷基，R⁹代表具有6-10个碳原子的芳基，或者代表具有最多4个碳原子的直链或支链烷基，R¹⁰和R¹¹相同或不同，并分别代表氢或具有最多4个碳原子的直链或支链烷基，和/或上文在R³/R⁴下面列出的烷基链任选地被下述基团取代：具有3-8个碳原子的环烷基，具有6-10个碳原子的芳基，或可含有最多4个选自S、N和O的杂原子或式NR¹⁷所示基团的5元-7元部分不饱和、饱和或不饱和的、任选地苯并稠合的杂环基，其中R¹⁷代表氢、羟基、甲酰基、三氟甲基、各具有最多4个碳原子的直链或支链酰基或烷氧基，或代表具有最多6个碳原子的直链或支链烷基，所述烷基任选地被选自羟基和具有最多6个碳原子的直链或支链烷氧基的相同或不同取代基单取代至多取代，其中芳基和杂环基任选地被选自下述基团的相同或不同取代基单取代至多取代：硝基、卤素、-SO₃H、各具有最多6个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基和/或式-SO₂-NR¹⁸R¹⁹所示基团，其中R¹⁸和R¹⁹相同或不同，并分别代表氢或具有最多6个碳原子的直链或支链烷基，和/或R³或R⁴代表式-NR²⁰R²¹所示基团，其中R²⁰和R²¹具有上述R¹⁸和R¹⁹的定义，并与R¹⁸和R¹⁹相同或不同，和/或R³或R⁴代表金刚烷基，或代表式或，所示基团，或代表具有3-8个碳原子的环烷基，具有6-10个碳原子的芳基，或代表可含有最多4个选自S、N和O的杂原子或式NR²²所示基团的、5元-7元部分不饱和、饱和或不饱和的、任选地苯并稠合的杂环基，其中R²²具有上述R¹⁶的定义，并且与R¹⁶相同或不同，或者代表羧基、甲酰基或具有最多5个碳原子的直链或支链酰基，并且其中所述环烷基、芳基和/或杂环基任选地被选自下述基团的相同或不同取代基单取代至多取代：卤素、三唑基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、各具有最多6个碳原子的直链或支链酰基或烷氧基羰基、硝基和各式-SO₃H、-OR²³、(SO₂)_eNR²⁴R²⁵、-P(O)(OR²⁶)(OR²⁷)所示基团，其中e代表0或1，R²³代表式R²³代表式所示基团，或代表具有3-7个碳原子的环烷基，或者代表氢或具有最多4个碳原子的直链或支链烷基，所述烷基任选地被具有3-7个碳原子的环烷基、苄氧基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、各具有最多6个碳原子的直链或支链烷氧基或烷氧基羰基、羧基、苄氧基羰基或苯基取代，其中所述苯基可被选自具有最多4个碳原子的直链或支链烷氧基、羟基和卤素的相同或不同取代基单取代至多取代，和/或任选地被式-CO-NR²⁸R²⁹或-COR³⁰所示基团取代的烷基，其中R²⁸和R²⁹相同或不同，并分别代表氢或具有最多8个碳原子的直链或支链烷基，或者R²⁸和R²⁹与所连的氮原子一起形成可任选地还含有选自S和O的其它杂原子的5元-7元饱和杂环基，且R³⁰代表苯基或金刚烷基，R²⁴和R²⁵具有上述R¹⁸和R¹⁹的定义，并与R¹⁸和R¹⁹相同或不同，R²⁶和R²⁷具有上述R¹⁰和R¹¹的定义，并与R¹⁰和R¹¹相同或不同，和/或环烷基、芳基和/或杂环基任选地被具有最多6个碳原子的直链或支链烷基取代，所述烷基任选地被羟基、羧基、具有最多3个选自S、N和O的杂原子的5元-7元杂环基或式-SO₂-R³¹、P(O)(OR³²)(OR³³)或-NR³⁴R³⁵所示基团取代，其中R³¹代表氢，或者具有上述R⁹的定义，并且与R⁹相同或不同，R³²和R³³具有上述R¹⁰和R¹¹的定义，并与R¹⁰和R¹¹相同或不同，R³⁴和R³⁵相同或不同，并分别代表氢、或具有最多6个碳原子的直链或支链烷基，所述烷基任选地被羟基或具有最多4个碳原子的直链或支链烷氧基取代，或者R³⁴和R³⁵与它们所连的氮原子一起形成可含有选自S和O的其它杂原子或式-NR³⁶所示基团的5元-6元饱和杂环基，其中R³⁶代表氢、羟基、具有最多7个碳原子的直链或支链烷氧基羰基、或任选地被羟基取代的具有最多5个碳原子的直链或支链烷基，或者R³和R⁴与它们所连的氮原子一起形成5元-7元不饱和或饱和或部分不饱和的、任选地苯并稠合的杂环基，所述杂环基可任选地含有最多3个选自S、N和O的杂原子或式-NR³⁷所示基团，其中R³⁷代表氢、羟基、甲酰基、三氟甲基、各具有最多4个碳原子的直链或支链酰基、烷氧基或烷氧基羰基，或代表具有最多6个碳原子的直链或支链烷基，其中所述烷基任选地被选自下述基团的相同或不同取代基单取代至多取代：羟基、三氟甲基、羧基、各具有最多6个碳原子的直链或支链烷氧基或烷氧基羰基或式-(D)_fNR³⁸R³⁹、-CO-(CH₂)_g-O-CO-R⁴⁰、-CO-(CH₂)_h-OR⁴¹或-P(O)(OR⁴²)(OR⁴³)所示基团，其中g和h相同或不同，并分别代表1、2、3或4，且f代表0或1，D代表式-CO或-SO₂所示基团，R³⁸和R³⁹相同或不同，并分别具有上述R⁷和R⁸的定义，R⁴⁰代表具有最多6个碳原子的直链或支链烷基，R⁴¹代表具有最多6个碳原子的直链或支链烷基，R⁴²和R⁴³相同或不同，并分别代表氢或具有最多4个碳原子的直链或支链烷基，或者R³⁷代表式-(CO)_i-E所示基团，其中i代表0或1，E代表具有3-7个碳原子的环烷基或苄基，代表具有6-10个碳原子的芳基或具有最多4个选自S、N和O的杂原子的5元-6元芳香杂环基，其中所述环系任选地被选自下述基团的相同或不同取代基单取代至多取代：硝基、卤素、-SO₃H、具有最多6个碳原子的直链或支链烷氧基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基和式-SO₂-NR⁴⁴R⁴⁵所示基团，其中R⁴⁴和R⁴⁵具有上述R¹⁸和R¹⁹的定义，并与R¹⁸和R¹⁹相同或不同，或者E代表式或所示基团，并且在R³和R⁴下面所列出的与氮原子一起形成的杂环基任选地被选自下述基团的相同或不同取代基单取代至多取代、任选地也可以是偕取代的：羟基、甲酰基、羧基、分别具有最多6个碳原子的直链或支链酰基或烷氧基羰基、硝基和式-P(O)(OR⁴⁶)(OR⁴⁷)、＝NR⁴⁸或-(CO)_jNR⁴⁹R⁵⁰所示基团，其中R⁴⁶和R⁴⁷具有上述R¹⁰和R¹¹的定义，并与R¹⁰和R¹¹相同或不同，R⁴⁸代表羟基或具有最多4个碳原子的直链或支链烷氧基，j代表0或1，且R⁴⁹和R⁵⁰相同或不同，并具有上述R¹⁴和R¹⁵的定义，和/或在R³和R⁴下面所列出的与氮原子一起形成的杂环基任选地被具有最多6个碳原子的直链或支链烷基取代，其中所述烷基任选地被选自下述基团的相同或不同取代基单取代至多取代：羟基、卤素、羧基、各具有3-8个碳原子的环烷基或环烷氧基、各具有最多6个碳原子的直链或支链烷氧基或烷氧基羰基和式-SO₃H、-NR⁵¹R⁵²或-P(O)OR⁵³OR⁵⁴所示基团，其中R⁵¹和R⁵²相同或不同，并分别代表氢、苯基、羧基、苄基或各具有最多6个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基，R⁵³和R⁵⁴相同或不同，并具有上述R¹⁰和R¹¹的定义，和/或所述烷基任选地被具有6-10个碳原子的芳基取代，其中该芳基可被选自下述基团的相同或不同取代基单取代至多取代：卤素、羟基、具有最多6个碳原子的直链或支链烷氧基或式-NR⁵¹’R⁵²’所示基团，其中R⁵¹’和R⁵²’具有上述R⁵¹和R⁵²的定义，并与R⁵¹和R⁵²相同或不同，和/或在R³和R⁴下面所列出的与氮原子一起形成的杂环基任选地被具有6-10个碳原子的芳基或具有最多3个选自S、N和O的杂原子的5元-7元饱和、部分不饱和或不饱和的杂环基取代，该杂环基任选地通过氮官能团连接，其中所述环系可被羟基或各具有最多6个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基取代，或者R³和R⁴与它们所连的氮原子形成式或，所示基团，R⁵和R⁶相同或不同，并分别代表氢、具有最多6个碳原子的直链或支链烷基、羟基或具有最多6个碳原子的直链或支链烷氧基，但不包括下列化合物：