增强肽酶抗性的GLP－1（胰高血糖素样肽－1）融合多肽

摘要

本发明提供了具有GLP－1活性和增加的在体稳定性的融合肽，该融合肽特别地对IV型糖尿病具有抗性。该融合肽包括作为组分(I)的N－端GLP－1(7－35、7－36或7－37)序列，和作为组分(II)的C－端具有至少9个氨基酸的肽序列或其功能型片段、变异体或衍生物。组分(II)优选为IP2(插入肽2)的完整或部分版本。优选的实施例包括序列GLP－1(7－35、36或37)/IP2/GLP－1(7－35、36或37)或GLP－2。该融合肽可在工程细胞中生成或合成，且可用于制备用于治疗各种疾病或失调的药物，例如1或2型糖尿病、下垂症相关疾病或神经退行性失调等。

主权项

1. 一种融合肽，其特征在于，包括作为组分(I)的N-端序列，该N-端序列依据分子式II：Xaa7-Xaa8-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Xaa16-Ser-Xaa18-Xaa19-Xaa20-Glu-Xaa22-Xaa23-Ala-Xaa25-Xaa26-Xaa27-Phe-Ile-Xaa3o-Trp-Leu-Xaa33-Xaa34-Xaa35-Xaa36-Xaa37，其中，Xaa7是L-组氨酸、D-组氨酸、去氨基-组氨酸、2-氨基-组氨酸、3-羟基-组氨酸、同源组氨酸、N-乙酰基-组氨酸、a-氟甲基-组氨酸、a-甲基-组氨酸、3-吡啶丙氨酸、2-吡啶丙氨酸或4-吡啶丙氨酸；Xaa8是Ala、Gly、Val、Leu、Ile、Lys、Aib、(1-氨基环丙基)羧酸、(1-氨基环丁基)羧酸、(1-氨基环戊基)羧酸、(1-氨基环己基)羧酸、(1-氨基环庚基)羧酸或(1-氨基环辛基)羧酸，特别优选Gly；Xaa16是Val或Leu；Xaa是Ser、Lys或Arg；Xaa19是Tyr或Gln；Xaa20是Leu或Met；Xaa22是Gly、Glu或Aib；Xaa23是Gln、Glu、Lys或Arg；Xaa25是Ala或Val；Xaa26是Lys、Glu或Arg；Xaa27是Glu或Leu；Xaa30是Ala、Glu或Arg；Xaa33是Val或Lys；Xaa34是Lys、Glu、Asn或Arg；Xaa35是Gly或Aib；Xaa36是Arg、Gly或Lys或氨基或缺失；Xaa37是Gly、Ala、Glu、Pro、Lys、氨基或缺失；或分子式III：Xaa7-Xaa8-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Xaa8-Tyr-Leu-Glu-Xaa22-Xaa23-Ala-Ala-Xaa26-Glu-Phe-lle-Xaa30-Trp-Leu-Val-Xaa34-Xaa35-Xaa36-Xaa37，其中，Xaa7是L-组氨酸、D-组氨酸、去氨基-组氨酸、2-氨基-组氨酸、-羟基-组氨酸、同源组氨酸、N-乙酰基-组氨酸、a-氟甲基-组氨酸、a-甲基-组氨酸、3-吡啶丙氨酸、2-吡啶丙氨酸或4-吡啶丙氨酸；Xaa8是Ala、Gly、Val、Leu、Ile、Lys、Aib、(1-氨基环丙基)羧酸、(1-氨基环丁基)羧酸、(1-氨基环戊基)羧酸、(1-氨基环己基)羧酸、(1-氨基环庚基)羧酸或(1-氨基环辛基)羧酸；Xaa18是Ser、Lys或Arg；Xaa22是Gly、Glu或Aib；Xaa23是Gln、Glu、Lys或Arg；Xaa26是Lys、Glu或Arg；Xaa34是LYs、Glu或Arg；Xaa35是Gly或Aib；Xaa36是Arg或Lys、氨基或缺失；Xaa37是Gly、Ala、Glu、或Lys、氨基或缺失；以及作为组分(III)的具有至少9个氨基酸的C-端肽序列或其功能性片段、变异体或衍生物。