作为5－羟色胺受体激动剂和拮抗剂的取代的四氢－1H吡啶并[4,3,B]吲哚

摘要

本申请描述了根据式(I)的化合物，包括其所有药学上可接受的盐、前体药物、溶剂化物和立体异构体；药物组合物，其包括至少一种根据式(I)的化合物和任选地至少一种另外的治疗剂；以及使用根据式(I)的化合物治疗与血清素受体的调节有关的各种疾病、状况和病症的方法，所述疾病、状况和病症例如：代谢疾病，其包括但不限于肥胖症、糖尿病、糖尿病并发症、动脉硬化症、糖耐量减低以及血脂异常；中枢神经系统疾病，其包括但不限于焦虑、抑郁症、强迫症、惊恐症、精神错乱、精神分裂症、睡眠障碍、性功能障碍和社交恐怖症；头部疼痛；偏头痛；和胃肠疾病。

主权项

1.根据式I的化合物、或其药学上可接受的盐、或前体药物、或溶剂化物、或立体异构体其中R¹选自H、C_3-7环烷基、0-3个R⁹取代的C_1-4烷基、0-2个R⁹取代的C_2-4链烯基、0-2个R⁹取代的C_2-4炔基，R²和R³独立选自H和0-3个R⁹取代的C₁-C₄烷基。R⁴、R⁵、R⁶和R⁷独立选自H、卤、-CF₃、-OCF₃、-OH、-CN、-NO₂、-OCH₃、-SCH₃、-SCF₃、-CF₂CF₃、-OR¹²、-SR¹²、-NR¹²R¹³、-C(O)H、-C(O)R¹²、-NR¹⁴C(O)R¹²、-OC(O)R¹²、-OC(O)OR¹²、-S(O)R¹²、-S(O)₂R¹²、-S(O)NR¹²R¹³、-S(O)₂NR¹²R¹³、-NR¹⁴S(O)R¹²、-NR¹²C(O)R¹⁵、-NR¹²C(O)OR¹⁵、-NR¹²C(O)NHR¹⁵、0-2个R⁸取代的C_1-6烷基、0-2个R⁸取代的C_2-6链烯基、0-2个R⁸取代的C_2-6炔基、0-2个R⁸取代的C_3-6环烷基和0-3个R³³取代的C_3-10碳环，其中R⁴、R⁵、R⁶和R⁷中的至少两个不是H，任选地，R⁴和R⁵、R⁵和R⁶或者R⁶和R⁷之一可以一起形成5-10元碳环、5-10元杂环、5-7元芳环或5-7杂芳环；R⁸选自卤、-CF₃、-OCF₃、-OH、-CN、-NO₂、-CF₂CF₃、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、-OR¹²、-SR¹²、-NR¹²R¹³、-C(O)H、-C(O)R¹²、-C(O)NR¹²R¹³、-NR¹⁴C(O)R¹²、-C(O)OR¹²、-OC(O)R¹²、-OC(O)OR¹²、-S(O)R¹²、-S(O)₂R¹²、-S(O)NR¹²R¹³、-S(O)₂NR¹²R¹³、-NR¹⁴S(O)R¹²、-NR¹⁴S(O)₂R¹²、-NR¹²C(O)R¹⁵、-NR¹²C(O)OR¹⁵、-NR¹²S(O)₂R¹⁵、-NR¹²C(O)NHR¹⁵、0-5个R³³取代的苯基、0-3个R³³取代的C_3-10碳环、和0-3个R³³取代的5-10元杂环体系，该杂环体系含有1-4个选自N、O和S杂原子；R⁹选自卤、C_1-3卤烷基、羟基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷基、C_2-4链烯基、C_2-4炔基、C_3-6环烷基，R¹²选自H、0-2个R^12a取代的C_1-6烷基、0-2个R^12a取代的C_2-6链烯基、0-2个R^12a取代的C_2-6炔基、0-3个R³³取代的C_3-6环烷基、0-5个R³³取代的芳基、0-3个R³³取代的C_3-10碳环和0-3个R³³取代的5-10元杂环体系，该杂环体系含有1-4个选自N、O和S的杂原子；R^12a选自H、卤、-OH、-CN、-NO₂、-CO₂H、-SO₂R⁴⁵、-SOR⁴⁵、-SR⁴⁵、-NR⁴⁶SO₂R⁴⁵、-NR⁴⁶COR⁴⁵、-NR⁴⁶R⁴⁷、-SO₂NR⁴⁶R⁴⁶、-CONR⁴⁶R⁴⁶、-OR⁴⁵、＝O、C_1-4烷基、C_2-6链烯基、C_2-6炔基、0-5个R³³取代的苯基、0-3个R³³取代的C_3-10碳环和0-3个R³³取代的5-10元杂环体系，该杂环体系含有1-4个选自N、O和S的杂原子；R¹³选自H、C_1-4烷基、C_2-4链烯基和C_2-4炔基；任选地，R¹²和R¹³可以一起形成用-O-或-N(R¹⁴)-任选取代的5-6元环，或者，任选地，R¹²和R¹³可以一起形成9-10元双环杂环体系，其含有1-3个选自N、O和S的杂原子，其中，所述双环杂环体系可以是饱和的、部分饱和的或不饱和的，并且所述双环杂环体系由0-3个R¹⁶取代；R¹⁴选自H和C_1-4烷基；R¹⁵选自C_1-4烷基、C_2-4链烯基和C_2-4炔基；R¹⁶，在每一种情况下，独立地选自H、OH、卤、CN、NO₂、CF₃、SO₂R⁴⁵、NR⁴⁶R⁴⁷、-C(＝O)H、C_1-4烷基、C_2-4链烯基、C_2-4炔基、C_1-4卤烷基、C_1-3卤烷氧基-和C_1-3烷氧基；R³³选自H、OH、卤、-CN、-NO₂、-CF₃、-OCF₃、-SO₂R⁴⁵、-S(＝O)R⁴⁵、-SR⁴⁵、-NR⁴⁶R⁴⁷、-NHC(＝O)R⁴⁵、-C(＝O)NR⁴⁶R⁴⁶、-C(＝O)H、-C(＝O)R⁴⁵、-C(＝O)OR⁴⁵、-OC(＝O)R⁴⁵、-OR⁴⁵、C_1-6烷基、C_2-6链烯基、C_2-6炔基、C_1-4卤烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4卤烷氧基、C_3-6环烷基、苯基、0-2个R³⁴取代的芳基、0-2个R³⁴取代的C_1-6烷基、和0-2个R³⁴取代的C_2-6链烯基；R³⁴，在每一种情况下，独立地选自OH、C_1-4烷氧基、-SO₂R⁴⁵、-NR⁴⁶R⁴⁷、NR⁴⁶R⁴⁶C(＝O)-、和(C_1-4烷基)CO₂-；R⁴⁵是C_1-4烷基；R⁴⁶，在每一种情况下，独立地选自H和C_1-4烷基；R⁴⁷，在每一种情况下，独立地选自H、C_1-4烷基、-C(＝O)NH(C_1-4烷基)、-SO₂(C_1-4烷基)、-C(＝O)O(C_1-4烷基)、-C(＝O)(C_1-4烷基)和-C(＝O)H。