取代的苯并咪唑及其制备方法

摘要

本发明提供了制备用于治疗激酶介导的疾病、具有式(I)的新的取代的苯并咪唑化合物的方法，其中R¹、R²、R³、R⁴、a、b、和c如本文的式(I)所定义。

主权项

1.一种制备式(I)化合物或其互变异构体、立体异构体、酯、代谢物、前药或可药用盐的方法其中，R¹各自独立地选自羟基、卤素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、(C_1-6烷基)硫烷基、(C_1-6烷基)磺酰基、环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基；R²是C_1-6烷基或卤代(C_1-6烷基)；R³各自独立地选自卤素、C_1-6烷基和C_1-6烷氧基；R⁴各自独立地选自羟基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤素、杂环烷基羰基、羧基、(C_1-6烷氧基)羰基、氨基羰基、C_1-6烷基氨基羰基、氰基、环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基；其中R¹、R²、R³和R⁴可以任选地被一个或多个独立地选自羟基、卤素、C_1-6烷基、卤代(C_1-6烷基)、C_1-6烷氧基和卤代(C_1-6烷氧基)的取代基所取代；a是1、2、3、4或5；b是0、1、2或3；c是1或2；所述方法包括：(a)将式(II)化合物与式(III)化合物反应得到式(IV)化合物其中Q是NH₂或NO₂；L¹或L²之一是卤素且另一个L¹或L²是OH或其阴离子；Z是氰基、COOR⁵、CH₂OR⁵、CHO或被一个或两个R⁴基团取代的咪唑-2-基并且其中R⁵是氢或羟基保护基团；(b)当式(IV)化合物中Z是氰基、COOR⁵或CH₂OR⁵时，将所述化合物转化为Z是CHO的式(IV)化合物；(c)当在式(IV)化合物中Z是氰基时，将氰基官能团转化为脒基官能团，并将所述脒基官能团与式(Va)化合物在咪唑环形成的条件下反应；或当在式(IV)化合物中Z是CHO时，将所述化合物与式(Vb)化合物反应，得到式(VI)化合物其中在式(Va)中的X^a是离去基团并且在式(Vb)中的R^4p和R^4q独立地是H或R⁴，条件是R^4p和R^4q中至少一个是R⁴并且X^b是＝O或＝NHOH，而且条件是当式(VI)化合物是从式(Va)化合物制备时，c是1；(d)当在式(VI)化合物中Q是NO₂时，将所述化合物转化为Q是NH₂的式(VI)化合物；(e)将Q是NH₂的式(VI)化合物与式(VII)化合物反应，得到式(VIII)化合物或其互变异构体(f)将式(VIII)化合物或其互变异构体与脱硫试剂反应得到式(I)化合物；(g)任选地将式(I)化合物或其互变异构体与酸反应得到第一种可药用的盐；(h)任选地将式(I)化合物或其互变异构体的第一种可药用的盐转化成第二种可药用的盐；并且(i)任选地将式(I)化合物或其互变异构体或可药用的盐转化成式(I)的酯、代谢物或前药。