咪唑类LXR调节剂

摘要

本发明的化合物，例如结构式IIa、IIb、IIc或IId的化合物、及其药物上可接受的盐、异构体、或前体药物，可以用作肝脏X受体活性的调节剂，其中R¹、R²、R²¹、R³和G在文中定义。本发明还公开了含有该化合物的药物组合物和使用该化合物的方法。

主权项

1.一种根据下列结构式之一的化合物，或其药物上可接受的盐、异构体、或前体药物，其特征在于，(A)R¹是-L¹-R⁵，其中L¹是化学键、L⁵、L⁶、-L⁵-L⁶-L⁵-、或-L⁶-L⁵-L⁶-，其中每个L⁵独立地为-[C(R¹⁵)₂]_m-，其中每个R¹⁵独立地为氢、卤素、(C₁-C₆)烷基、(C₃-C₆)环烷基、或(C₁-C₆)卤代烷基；以及每个L⁶独立地为-CS-、-CO-、-SO₂-、-O-、-CON(R¹¹)-、-CONR¹¹N(R¹¹)-、-C(＝NR¹¹)-、-C(＝NOR¹¹)-、或-C(＝NN(R¹¹)₂)-、-芳基-、-C₃-C₈环烷基-、-杂芳基-、或-杂环基-；其中芳基、环烷基、杂芳基、或杂环基任选地不被取代或用一个或多个R¹⁴取代；或每个L⁶独立地为C₂-C₆烷二基，其中烷二基链任选地不被断开或被-C(R¹¹)₂-、-C(R¹¹)₂C(R¹¹)₂-、-C(R¹¹)＝C(R¹¹)-、-C(R¹¹)₂O-、-C(R¹¹)₂NR¹¹-、-C≡C-、-O-、-S-、-N(R¹⁰)CO-、-N(R¹⁰)CO₂-、-CON(R¹⁰)-、-CO-、-CO₂-、-OC(＝O)-、-OC(＝O)N(R¹⁰)-、-SO₂-、-N(R¹⁰)SO₂-、或-SO₂N(R¹⁰)断开；并且R⁵是芳基、杂环基、杂芳基、-(C₃-C₆)环烷基、-C、或-B-C，其中B是-[C(R¹⁵)₂]_m-或-C₃-C₈环烷基-；并且C是卤素、-C₁-C₆烷基、-C₁-C₆卤代烷基、-SO₂R¹¹、-SR¹¹、-SO₂N(R¹¹)₂、-SO₂NR¹¹COR¹¹、-C≡N、-C(O)OR¹¹、-CON(R¹¹)₂、或-N(R¹¹)₂，其中R⁵任选地不被取代或用一个或多个R^5a取代，其中每个R^5a独立地为卤素、硝基、杂芳基、杂环基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₈环烷基、(C₃-C₈环烷基)-C₁-C₆烷基-、(C₃-C₈环烯基)-C₁-C₆烷基-、(C₃-C₈环烷基)-C₂-C₆烯基-、芳基、芳基烷基、芳氧基、芳氧基芳基、芳基C₁-₆烷氧基、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基、SO₂R¹¹、OR¹¹、SR¹¹、N₃、SO₂R¹¹、COR¹¹、SO₂N(R¹¹)₂、SO₂NR¹¹COR¹¹、C≡N、C(O)OR¹¹、CON(R¹¹)₂、CON(R¹¹)OR¹¹、OCON(R¹¹)₂、NR¹¹COR¹¹、NR¹¹CON(R¹¹)₂、NR¹¹COOR¹¹、或N(R¹¹)₂，其中每个R^5a任选地不被取代或用一个或多个以下基团取代，这些基团独立地为-卤素、-C₁-C₆烷基、芳氧基C_0-6烷基SO₂R¹¹、C_0-6烷基COOR¹¹、C_0-6烷氧基芳基、C₁-C₆卤代烷基、-SO₂R¹¹、-OR¹¹、-SR¹¹、-N₃、-SO₂R¹¹、-COR¹¹、-SO₂N(R¹¹)₂、-SO₂NR¹¹COR¹¹、-C≡N、-C(O)OR¹¹、-CON(R¹¹)₂、-CON(R¹¹)OR¹¹、-OCON(R¹¹)₂、-NR¹¹COR¹¹、-NR¹¹CON(R¹¹)₂、-NR¹¹COOR¹¹、或-N(R¹¹)₂；R²和R²¹为-L³-R⁷，其中每个L³独立地为化学键或-(CH₂)_m-V¹-(CH₂)_n-，其中n为0-6；并且V¹为-C(R¹¹)₂-、-C(R¹¹)₂C(R¹¹)₂-、-C(R¹¹)＝C(R¹¹)-、-C(R¹¹)₂O-、-C(R¹¹)₂NR¹¹-、-C≡C-、-O-、-S-、-NR¹¹-、-N(R¹⁰)CO-、-N(R¹⁰)CO₂-、-OCO-、-CO-、-CS-、-CONR¹⁰-、-C(＝N-R¹¹)-、-C(＝N-OR¹¹)-、-C[＝N-N(R¹¹)₂]、-CO₂-、-OC(＝O)-、-OC(＝O)N(R¹⁰)-、-SO₂-、-N(R¹⁰)SO₂-、-SO₂N(R¹⁰)-、-NR¹⁰CONR¹⁰-、-NR¹⁰CSNR¹⁰-、C₃-C₆环烷基、或C₃-C₆环卤代烷基；或每个L³独立地为C₂-C₆烷二基，其中，烷二基链任选地不被断开或被-C(R¹¹)₂-、-C(R¹¹)₂C(R¹¹)₂-、-C(R¹¹)＝C(R¹¹)-、-C(R¹¹)₂O-、-C(R¹¹)₂NR¹¹-、-C≡C-、-O-、-S-、-N(R¹⁰)CO-、-N(R¹⁰)CO₂-、-NR¹¹-、-CON(R¹⁰)-、-CO-、-CO₂-、-OC(＝O)-、-OC(＝O)N(R¹⁰)-、-SO₂-、-N(R¹⁰)SO₂-、或-SO₂N(R¹⁰)-断开；并且每个R⁷独立地为氢、卤素、硝基、芳基、杂芳基、杂环基、-Z、-Y-Z、或-X-Y-Z，其中X为-O-；Y为-[C(R¹⁵)₂]_m-、C₂-C₆烯基、或-C₃-C₈环烷基；并且Z为-H、卤素、-OR¹¹、-C(＝O)R¹¹、-C(＝O)OR¹¹、-C(＝O)N(R¹¹)₂、-N(R¹¹)₂、-C(＝N-OH)R¹¹、-C(＝S)N(R¹¹)₂、-CN、-S(＝O)₂N(R¹¹)₂、-C(＝O)N(R¹¹)N(R¹¹)₂、-C(＝O)N(R¹¹)(OR¹¹)、-OC(＝O)-R¹¹、或-OC(＝O)-N(R¹¹)₂，其中R⁷任选地不被取代或用一个或多个R^7a取代，其中R^7a为卤素、卤代芳基、芳氧基、芳烷氧基、芳氧基烷基、芳基C₀-C₆烷基羧基、C(R¹¹)＝C(R¹¹)-COOH、芳基、杂芳基、杂环基、杂环氧基、杂芳氧基、-Z’、-Y’-Z’、或-X’-Y’-Z’，其中X’为-O-；Y’为-[C(R¹⁵)₂]_m-或-C₃-C₈环烷基；并且Z，为-H、卤素、-OR¹¹、-SR¹¹、-S(＝O)₂R¹¹、-C(＝O)R¹¹、-C(＝O)OR¹¹、-C(＝O)N(R¹¹)₂、-N(R¹¹)₂、-N(R¹¹)C(＝O)R¹¹、-S(＝O)₂N(R¹¹)C(＝O)R¹¹、-CN、-S(＝O)₂N(R¹¹)₂、-C(＝O)N(R¹¹)N(R¹¹)₂、-C(＝O)N(R¹¹)(OR¹¹)、-OC(＝O)-R¹¹、-OC(＝O)-OR¹¹、-N(R¹¹)C(＝O)-R¹¹、或-N(R¹¹)S(O＝)₂R¹¹，其中每个R^7a任选地不被取代或用一个或多个R⁸取代，其中每个R⁸独立地为卤素、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆卤代烷基、C₁-C₆卤代烷基(OR¹¹)、C₀-C₆烷基OR¹¹、C₀-C₆烷基CON(R¹¹)₂、C₀-C₆烷基COR¹¹、C₀-C₆烷基COOR¹¹、或C₀-C₆烷基SO₂R¹¹，条件是R²和R²¹不同时为氢；R³为-L-R⁶，其中L是化学键、-X³-(CH₂)_n-X³-、-(CH₂)_m-X³-(CH₂)_n-或-(CH₂)_1+w-Y³-(CH₂)_w-，其中n为0-6；每个w独立地为0-5；并且每个X³独立地为化学键、-C(R¹¹)₂-、-C(R¹¹)₂C(R¹¹)₂-、-C(R¹¹)＝C(R¹¹)-、-C≡C-、-CO-、-CS-、-CONR¹⁰-、-C(＝N)(R¹¹)-、-C(＝N-OR¹¹)-、-C[＝N-N(R¹¹)₂]、-CO₂-、-SO₂-、或-SO₂N(R¹⁰)-；并且Y³为-O-、-S-、-NR⁷-、-N(R¹⁰)CO-、-N(R¹⁰)CO₂-、-OCO-、-OC(＝O)N(R¹⁰)-、-NR¹⁰CONR¹⁰-、-N(R¹⁰)SO₂-、或-NR¹⁰CSNR¹⁰-；或L为C_2-6烷二基链，其中烷二基链任选地不被断开或被-C(R¹¹)₂-、-C(R¹¹)₂C(R¹¹)₂-、-C(R¹¹)＝C(R¹¹)-、-C(R¹¹)₂O-、-C(R¹¹)₂NR¹¹-、-C≡C-、-O-、-S-、-N(R¹⁰)CO-、-N(R¹⁰)CO₂-、-CON(R¹⁰)-、-CO-、-CO₂-、-OC(＝O)-、-OC(＝O)N(R¹⁰)-、-SO₂-、-N(R¹⁰)SO₂-、或-SO₂N(R¹⁰)断开；并且R⁶为C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基、芳基、C₃-C₈环烷基、杂芳基、杂环基、-CN、-C(＝O)R¹¹、-C(＝O)OR¹¹、-C(＝O)N(R¹¹)₂、-N(R¹¹)₂、-SO₂R¹¹、-S(＝O)₂N(R¹¹)₂、-C(＝O)N(R¹¹)N(R¹¹)₂、或-C(＝O)N(R¹¹)(OR¹¹)，其中芳基、杂芳基、环烷基、或杂环基任选地不被取代或用一个或多个R^6a取代，其中每个R^6a独立地为-Z”、-Y”-Z”、或-X”-Y”-Z”，其中X”为-O-；Y”为-[C(R¹⁵)₂]_m-、-C₂-C₆烯基、C₃-C₈环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基，其中芳基、杂芳基、环烷基、或杂环基任选地不被取代或用至少一个基团取代，所述基团每个独立地为Z”；Z”为-H、-CN、卤素、-OR¹¹、-C(＝O)R¹¹、-C(＝O)OR¹¹、-C(＝O)N(R¹¹)₂、-N(R¹¹)₂、-N₃、-SO₂R¹¹、-S(＝O)₂N(R¹¹)₂、-C(＝O)N(R¹¹)N(R¹¹)₂、-N(R¹¹)C(＝O)N(R¹¹)₂、-OC(＝O)-OR¹¹、-C(＝O)N(R¹¹)(OR¹¹)、-OC(＝O)-R¹¹、-OC(＝O)-N(R¹¹)₂、或-N(R¹¹)COOR¹¹；并且G为以下结构式的基团，其中J为芳基、杂芳基、或不存在；K为芳基、杂芳基、或不存在；条件是(i)如果K不存在，那么q为1，并且R⁴与L²直接结合；并且每个R⁴和R⁴¹独立地为卤素、氧、硝基、CR¹¹＝CR¹¹COOR¹¹、芳氧基、芳烷氧基、芳氧基烷基、芳基C₀-C₆烷基羧基、芳基、杂芳基、杂环基、杂芳氧基、杂环氧基、-G¹、-E-G¹、或-D-E-G¹，其中D为-O-；E为-[C(R¹⁵)₂]_m-或-C₃-C₈环烷基；并且G¹为-C₁-C₆烷基、-C₁-C₆卤代烷基、-COR¹¹、-COOR¹¹、-CON(R¹¹)₂、-C≡N、-OR¹¹、-OCON(R¹¹)₂、-OCOOR¹¹、-N₃、-NR¹¹COR¹¹、-NR¹¹SO₂R¹¹、-N(R¹¹)₂、-NR¹¹COOR¹¹、-SO₂R¹¹、-SO₂NR¹¹COR¹¹、-SO₂N(R¹¹)₂、-SOR¹¹、或-SR¹¹；其中每个R⁴任选地不被取代或用一个或多个R^4a取代，其中每个R^4a独立地为卤素、芳氧基、芳烷氧基、芳氧基烷基、C₁-C₆烷氧基芳基、芳基C₀-C₆烷基羧基、-G’、-E’-G’、或-D’-E’-G’，其中D’为-O-；E’为-[C(R¹⁵)₂]_m-或-C₃-C₈环烷基-；并且G’为-H、-卤素、-COR¹¹、-COOR¹¹、-C≡N、-OR¹¹、-NR¹¹SO₂R¹¹、-SO₂R¹¹、-SO₂N(R¹¹)₂、或-SR¹¹；L²是化学键或-[C(R¹⁵)₂]_m-V²-[C(R¹⁵)₂]_n-，其中V²独立地为-C(R¹¹)₂-、-C(R¹¹)₂C(R¹¹)₂-、-C(R¹¹)＝C(R¹¹)-、-C(R¹¹)₂O-、-C(R¹¹)₂NR¹¹-、-C≡C-、-O-、-S-、-SO₂-、-N(R¹⁰)CO-、-N(R¹⁰)CO₂-、-CON(R¹⁰)-、-CON(R¹¹)-、-CON(R¹¹)O-、-CO-、-CS-、-CO₂-、-OC(＝O)-、-OC(＝O)N(R¹⁰)-、-N(R¹⁰)SO₂-、-SO₂N(R¹⁰)-、-NR¹⁰CONR¹⁰-、-NR¹⁰CSNR¹⁰-、C₃-C₆环烷基-、或C₃-C₆环卤代烷基，或V²为C_2-6烷二基，其中烷二基链任选地不被断开或被-C(R¹¹)₂-、-C(R¹¹)₂C(R¹¹)₂-、-C(R¹¹)＝C(R¹¹)-、-C(R¹¹)₂O-、-C(R¹¹)₂NR¹¹-、-C(R¹¹)₂NR¹¹-、-C≡C-、-O-、-S-、-N(R¹⁰)CO-、-N(R¹⁰)CO₂-、-CON(R¹⁰)-、-CON(R¹¹)-、-CON(R¹¹)O-、-CO-、-CO₂-、-OC(＝O)-、-OC(＝O)N(R¹⁰)-、-SO₂-、-N(R¹⁰)SO₂-或-SO₂N(R¹⁰)-断开；或V²为芳基、杂芳基、或杂环基，其中每个任选地不被取代或用一个或多个R⁹取代，其中每个R⁹独立地为卤素、C₁-C₆卤代烷基、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、C₀-C₆烷基或C₁-C₆烷基COOR¹¹；每个m为0、1、2、3、4、5、或6；q为0、1、2、3、4、或5，条件是如果且仅如果K不为苯基时，q为0；并且q’为0、1、2、3、或4，每个R¹⁰独立地为-R¹¹、-C(＝O)R¹¹、-CO₂R¹¹、或-SO₂R¹¹；每个R¹¹独立地为-氢、-C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₈环烷基、(C₃-C₈环烷基)-C₁-C₆烷基-、(C₃-C₈环烯基)-C₁-C₆烷基-、(C₃-C₈环烷基)-C₂-C₆烯基-、-C₁-C₆卤代烷基、-N(R¹²)₂、芳基、-(C₁-C₆)烷基-芳基、杂芳基、-(C₁-C₆)烷基-杂芳基、杂环基、或-(C₁-C₆)烷基-杂环基，其中任一R¹¹任选地不被取代或用一个或多个R¹²基团取代；每个R¹²独立地为卤素、C₁-C₆卤代烷基、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、(C₀-C₆烷基)C＝O(OR¹³)；C₀-C₆烷基OR¹³、C₀-C₆烷基COR¹³、C₀-C₆烷基SO₂R¹³、C₀-C₆烷基CON(R¹³)₂、C₀-C₆烷基CONR¹³OR¹³、C₀-C₆烷基SO₂N(R¹³)₂、C₀-C₆烷基SR¹³、C₀-C₆卤代烷基OR¹³、芳氧基、芳烷氧基、芳氧基烷基、C₀-₆烷氧基芳基、芳基C₀-₆烷基羧基、-C₀-C₆烷基N(R¹³)₂、-NR¹³SO₂R¹³、或-OC₀-₆烷基COOR¹³；每个R¹³独立地为氢、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₈环烷基、(C₃-C₈环烷基)-C₁-C₆烷基-、(C₃-C₈环烯基)-C₁-C₆烷基-、或(C₃-C₈环烷基)-C₂-C₆烯基-；每个R¹⁴独立地为C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、卤素、C₁-C₆卤代烷基、C₀-C₆烷基CON(R¹¹)₂、C₀-C₆烷基CONR¹¹OR¹¹、C₀-C₆烷基OR¹¹、或C₀-C₆烷基COOR¹¹；并且(B)条件是(i)当L²为化学键时，则J和K都不是不存在；(ii)如果该化合物由结构式IIa来定义，那么a)如果J为苯基且K为噻吩基、呋喃基、或噻唑基，并且q为0，那么R¹不为4-(NH₂SO₂)苯基、4-(NH₂SO₂)-3-氟苯基、p-(CH₃SO₂)苯基-、或4p-(CH₃SO₂)-3-氟苯基-；并且b)如果R⁵为任选地不被取代或用一个或多个R^5a取代的吡啶基或苯基，并且L¹为化学键，那么G不为p-(NH₂SO₂)苯基或p-(CH₃SO₂)苯基-；(iii)如果该化合物由结构式IIc或IId定义，那么G不为p-(NH₂SO₂)苯基或p-(CH₃SO₂)苯基-；(iv)该化合物不为1-(联苯基-4-基)-2，5-二苯基-1H-咪唑。