天冬氨酰蛋白酶抑制剂

摘要

本发明涉及一种新的磺胺类化合物，该化合物是天冬氨酰蛋白酶抑制剂。在一个实施方案中，本发明涉及一种新的HIV天冬氨酰蛋白酶抑制剂，其具有特殊的结构和物理化学特点。本发明还涉及含有这些化合物的药物组合物。本发明的化合物和药物组合物特别适用于抑制HIV－1和HIV－2蛋白酶活性，因此可用作抗HIV－1和HIV－2病毒的抗病毒剂。本发明还涉及用本发明的化合物抑制HIV天冬氨酰蛋白酶的方法和筛选化合物的抗HIV活性的方法。

主权项

1. 式(I)化合物：及其可药用盐；其中：A选自H；Ht；-R¹-Ht；-R¹-C₁-C₆烷基、其选择性地被一个或多个彼此独立地选自羟基、-CN、C₁-C₄烷氧基、Ht、-O-Ht、-NR²-Ht、-NR²-CO-N(R²)₂、-SO₂-N(R²)₂、-SO₂-R²或-CO-N(R²)₂的基团所取代；-R¹-C₂-C₆链烯基，其选择性地被一个或多个彼此独立地选自羟基、C₁-C₄烷氧基、Ht、-O-Ht、-NR²-CO-N(R²)₂或-CO-N(R²)₂的基团所取代；或R⁷；各R¹彼此独立地选自-C(O)-、-S(O)₂-、-C(O)-C(O)-、-O-C(O)-、-O-S(O)₂、-NR²-、-NR²-S(O)₂-、-NR²-C(O)-或-NR²-C(O)-C(O)-；各Ht彼此独立地选自C₃-C₇环烷基；C₅-C₇环烯基；C₆-C₁₄芳基或含有一个或多个选自N、N(R²)、O、S和S(O)_n的杂原子的5-7元饱和或不饱和杂环；其中所述的芳基或所述的杂环选择性地与Q稠合；并且所述Ht中的任何一种基团均选择性地被一个或多个彼此独立地选自氧代、-OR²、SR²、-R²、-N(R²)(R²)、-R²-OH、-CN、-CO₂R²、-C(O)-N(R²)₂、-S(O)₂-N(R²)₂、-N(R²)-C(O)-R²、-N(R²)-C(O)O-R²、-C(O)-R²、-S(O)_n-R²、-OCF₃、-S(O)_n-Q、亚甲二氧基、-N(R²)-S(O)₂(R²)、卤素、-CF₃、-NO₂、Q、-OQ、-OR⁷、-SR⁷、-R⁷、-N(R²)(R⁷)或-N(R⁷)₂的基团所取代；各R²彼此独立地选自H或选择性地被3-7元饱和、部分饱和或不饱和的碳环环系取代的C₁-C₄烷基；或含有一个或多个选自O、N、S、S(O)_n或N(R³³)的杂原子的5-7元饱和、部分饱和或不饱和的杂环；其中，所述的任何环系或N(R³³)选择性地被1至4个彼此独立地选自-X’-Y’、-O-芳基烷基、-S-芳基烷基、-N(Y’)₂、-N(H)-芳基烷基、-N(C₁-C₄烷基)-芳基烷基、氧代、-O-(C₁-C₄烷基)、OH、C₁-C₄烷基、-SO₂H、-SO₂-(C₁-C₄烷基)、-SO₂-NH₂、-SO₂-NH(C₁-C₄烷基)、-SO₂-N(C₁-C₄烷基)₂、-NH₂、-NH(C₁-C₄烷基)、-N(C₁-C₄-烷基)₂、-NH-C(O)H、-N(C₁-C₄烷基)-C(O)H、-NH-C(O)-C₁-C₄烷基、-C₁-C₄烷基-OH、-OH、-CN、-C(O)OH、-C(O)O-C₁-C₄烷基、-C(O)-NH₂、-C(O)-NH(C₁-C₄烷基)、-C(O)-N(C₁-C₄烷基)₂、卤素或-CF₃的取代基所取代；X’是-O-、-S-、-NH-、-NHC(O)-、-NHC(O)O-、-NHSO₂-或-N(C₁-C₄)烷基-；Y’是C₁-C₁₅烷基、C₂-C₁₅链烯基或链炔基，其中，Y中的1至5个碳原子选择性地被C₃-C₇环烷基或C₅-C₆环烯基、C₆-C₁₄芳基或含有一个或多个选自N、NH、O、S和S(O)_n的杂原子的5-7元饱和或不饱和杂环所取代；各R³彼此独立地选自H、Ht、C₁-C₆烷基、C₂-C₆链烯基、C₂-C₆链炔基、C₃-C₆环烷基或C₅-C₆环烯基；其中所述R³中的各基团，除H外，均选择性地被一个或多个选自-OR²、-C(O)-N(R²)₂、-S(O)_n-N(R²)₂、-N(R²)₂、-N(R²)-C(O)O(R²)、-N(R²)-C(O)N(R²)₂、-N(R²)-C(O)-R²、Ht、-CN、-SR²、-C(O)OR²、N(R²)-C(O)-R²的取代基所取代；各R³³选自H、C₁-C₆烷基、C₂-C₆链烯基、C₂-C₆链炔基、C₃-C₆环烷基或C₅-C₆环烯基、C₆-C₁₄芳基或含有一个或多个选自N、NH、O、S和S(O)_n的杂原子的5-7元饱和或不饱和杂环；各n彼此独立地是1或2；当G存在时，其选自H、R⁷或C₁-C₄烷基，或者，当G是C₁-C₄烷基时，G和R⁷彼此直接或通过C₁-C₃连接基结合在一起形成杂环；或者当G不存在时(即，当(G)_x中的x是0时)，则与G连接的氮直接与-OR⁷中的R⁷基团连接并同时从R⁷中置换掉一个-ZM基团；D选自被Q取代的C₁-C₆烷基，其选择性地被一个或多个选自C₃-C₆环烷基、-R³、-O-Q或Q的基团取代；被Q取代的C₂-C₄链烯基，其选择性地被一个或多个选自-OR²、-S-Ht、-R³、-O-Q或Q的基团取代；选择性地被Q取代或与Q稠合的C₃-C₆环烷基；或选择性地被Q取代或与Q稠合的C₅-C₆环烯基；各Q彼此独立地选自3-7元饱和、部分饱和或不饱和的碳环；或含有一个或多个选自O、N、S、S(O)_n或N(R²)的杂原子的5-7元饱和、部分饱和或不饱和的杂环；其中的Q含有一个选自-OR²、-OR⁸、-O-芳基烷基、-SR⁸、-S-芳基烷基、-N(R²)R⁸、-N(R²)-芳基烷基的取代基并且可以选择性地被一个或多个另外的彼此独立地选自氧代、-OR⁸、-O-芳基烷基、-SR⁸、-S-芳基烷基、-N(R²)R⁸、-N(R²)-芳基烷基、-OR²、-R²、-SO₂R²、-SO₂-N(R²)₂、-N(R²)₂、-N(R²)-C(O)-R²、-OH、(C₁-C₄)-OH、-CN、-CO₂R²、-C(O)-N(R²)₂、卤素或-CF₃的取代基所取代；各R⁸彼此独立地选自Ht、-C₁-C₁₅支链或直链的烷基、链烯基或链炔基，其中，所述烷基、链烯基或链炔基中的1至5个碳原子彼此独立地被W代替，或者所述烷基、链烯基或链炔基中的1至5个碳原子被Ht取代；并且其中的R⁸还另外选择性地被一个或多个彼此独立地选自下列的基团所取代：-OH、-S(C₁-C₆烷基)、-CN、-CF₃、-N(R²)₂、卤素、-C₁-C₄-烷基、-C₁-C₄-烷氧基；-Ht；-O-Ht；-NR²-CO-N(R²)₂；-CO-N(R²)₂；-R¹-C₂-C₆链烯基，其选择性地被一个或多个彼此独立地选自羟基、C₁-C₄烷氧基、Ht、-O-Ht、-NR²-CO-N(R²)₂或-CO-N(R²)₂的基团所取代；或R⁷；其中W是-O-、-NR²-、-S-、-C(O)-、-C(S)-、-C(＝NR²)-、-S(O)₂-、-NR²-S(O)₂-、-S(O)₂-NR²-、-NR²-C(O)-O-、-O-C(O)NR²-、-NR²-C(O)NR²-、-NR²-C(S)NR²-、-CONR²、-NR²C(O)-、-C(S)NR²、-NR²C(S)-、-NR²-C(＝N-CN)-NR²-、-NR²C(＝N-CN)O-或-C(O)O-；D’选自C₁-C₁₅烷基、C₁-C₁₅烷氧基、C₂-C₁₅链烯基、C₂-C₁₅链烯氧基、C₂-C₁₅链炔基或C₂-C₁₅链炔氧基，其中，D’选择性地含有一个或多个彼此独立地选自Ht、氧代、卤素、-CF₃、-OCF₃、-NO₂、叠氮基、-SH、-SR³、-N(R³)-N(R³)₂、-O-N(R³)₂、-(R³)N-O-(R³)、-N(R³)₂、-CN、-CO₂R³、-C(O)-N(R³)₂、-S(O)_n-N(R³)₂、-N(R³)-C(O)-R³、-N(R³)-C(O)-N(R³)₂、-C(O)-R³、-S(O)_n-R³、-N(R³)-S(O)_n(R³)、-N(R³)-S(O)_n-N(R³)₂、-S-NR³-C(O)R³、-C(S)N(R³)₂、-C(S)R³、-NR³-C(O)OR³、-O-C(O)OR³、-O-C(O)N(R³)₂、-NR³-C(S)R³、＝N-OH、＝N-OR³、＝N-N(R³)₂、＝NR³、＝NNR³C(O)N(R³)₂、＝NNR³C(O)OR³、＝NNR³S(O)_n-N(R³)₂、-NR³-C(S)OR³、-NR³-C(S)N(R³)₂、-NR³-C[＝N(R³)]-N(R³)₂、-N(R³)-C[＝N-NO₂]-N(R³)₂、-N(R³)-C[＝N-NO₂]-OR³、-OC(O)R³、-OC(S)R³、-OC(O)N(R³)₂、-C(O)N(R³)-N(R³)₂、-N(R³)-N(R³)C(O)R³、-N(R³)-OC(O)R³、-N(R³)-OC(O)R³、-N(R³)-OC(O)R³、-OC(S)N(R³)₂、-OC(S)N(R³)(R³)或-PO₃-R³的取代基；E选自Ht；O-Ht；Ht-Ht；与Ht稠合的Ht；-O-R³；-N(R²)(R³)；-N(R²)-Ht；C₁-C₆烷基，其选择性地被一个或多个选自R⁴或Ht的基团所取代；C₂-C₆链烯基，其选择性地被一个或多个选自R⁴或Ht的基团所取代；C₃-C₆饱和碳环，其选择性地被一个或多个选自R⁴或Ht的基团所取代；或C₅-C₆不饱和的碳环，其选择性地被一个或多个选自R⁴或Ht的基团所取代；各R⁴彼此独立地选自-R²、-OR²、-OR³、-SR²、-SOR²、-SO₂R²、-CO₂R²、-OC(O)-R²、-C(O)-N(R²)₂、-C(O)-NR²(OR²)、-S(O)₂-N(R²)₂、卤素、-NR²-C(O)-R²、-NR²-OR²、-N(R²)₂或-CN；各R⁷彼此独立地选自氢、其中的各M彼此独立地选自H、Li、Na、K、Mg、Ca、Ba、-N(R²)₄、C₁-C₁₂-烷基、C₂-C₁₂-链烯基或-R⁶；其中，除了与Z连接的-CH₂之外，烷基或链烯基的1至4个-CH₂基团选择性地被选自O、S、S(O)、S(O₂)或N(R²)的杂原子基团所代替；并且所述烷基、链烯基或R⁶中的任何氢均选择性地被选自氧代、-C₁-C₄烷基、-N(R²)₂、-N(R²)₃、-OH、-O-(C₁-C₄烷基)、-CN、-C(O)OR²、-C(O)-N(R²)₂、S(O)₂-N(R²)₂、-N(R²)-C(O)-R²、C(O)R²、-S(O)_n-R²、-OCF₃、-S(O)_n-R⁶、-N(R²)-S(O)₂(R²)、卤素、-CF或-NO₂的取代基所代替；M’是H、C₁-C₁₂-烷基、C₂-C₁₂-链烯基或-R⁶；其中烷基或链烯基的1至4个-CH₂基团选择性地被选自O、S、S(O)、S(O₂)或N(R²)的杂原子基团所代替；并且所述烷基、链烯基或R⁶中的任何氢均选择性地被选自氧代、-OR²、-C₁-C₄烷基、-N(R²)₂、N(R²)₃、-OH、-O-(C₁-C₄烷基)、-CN、-C(O)OR²、-C(O)-N(R²)₂、-S(O)₂-N(R²)₂、-N(R²)-C(O)-R²、-C(O)R²、-S(O)_n-R²、-OCF₃、-S(O)_n-R⁶、-N(R²)-S(O)₂(R²)、卤素、-CF₃或-NO₂的取代基所代替；x是0或1；Z是O、S、N(R²)₂，或者，当M不存在时，是H；Y是P或S；X是O或S；R⁹是C(R²)₂、O或N(R²)；并且当Y是S时，Z不是S；R⁶是5-6元饱和、部分饱和或不饱和的碳环或杂环系统，或8-10元饱和、部分饱和或不饱和的二环环系；其中，所述的杂环环系含有一个或多个选自O、N、S、S(O)_n或N(R²)的杂原子；并且其中所述的任何环系选择性地含有1至4个彼此独立地选自-OH、-C₁-C₄烷基、-O-(C₁-C₄烷基)或-O-C(O)-(C₁-C₄烷基)的取代基。