用氨基喹啉和氨基喹唑啉激酶调节剂协同调节FLT3激酶

摘要

本发明涉及在细胞或患者中抑制FLT3酪氨酸激酶活性或表达，或减少FLT3激酶活性或表达的方法，该方法包括给予法尼基转移酶抑制剂和FLT3激酶抑制剂，FLT3激酶抑制剂选自式(I′)氨基喹啉和氨基喹唑啉化合物：其中R₁、R₂、R₃、B、Z、Q、p、q和X定义同本文。本发明包括治疗有(或易感)发生细胞增殖性病症或与FLT3有关的病症风险患者的预防性和治疗性方法。

主权项

1.一种减少或抑制患者中FLT3酪氨酸激酶表达或活性的方法，所述方法包括给予所述患者FLT3激酶抑制剂和法尼基转移酶抑制剂，其中所述FLT3激酶抑制剂包括式I′化合物及其N-氧化物、药学上可接受的盐和立体化学异构体：其中：q为0、1或2；p为0或1；Q为NH、N(烷基)、O或直键；X为N或C-CN或CH，条件是R_bb不为杂芳基或卤素；Z为NH、N(烷基)或CH₂；B选自：环烷基、9元-10元苯并稠合杂芳基或9元-10元苯并稠合杂环基，或如果存在R₃，则B选自苯基或杂芳基，条件是B不为噻二嗪基；R₁和R₂独立选自以下基团：其中n为1、2、3或4；Y为直键、O、S、NH或N(烷基)；R_a为烷氧基、苯氧基、任选被R₅取代的杂芳基、羟基、烷基氨基、二烷基氨基、任选被R₅取代的唑烷酮基、任选被R₅取代的吡咯烷酮基、任选被R₅取代的哌啶酮基、任选被R₅取代的环杂二酮基、任选被R₅取代的杂环基、方酰基、-COOR_y、-CONR_wR_x、-N(R_w)CON(R_y)(R_x)、-N(R_y)CON(R_w)(R_x)、-N(R_w)C(O)OR_x、-N(R_w)COR_y、-SR_y、-SOR_y、-SO₂R_y、-NR_wSO₂R_y、-NR_wSO₂R_x、-SO₃R_y、-OSO₂NR_wR_x或-SO₂NR_wR_x；R_bb为氢、卤素、烷氧基、苯基、杂芳基或杂环基；R₅为独立选自以下的1、2或3个取代基：卤素、氰基、三氟甲基、氨基、羟基、烷氧基、-C(O)烷基、-SO₂烷基、-C(O)N(烷基)₂、烷基、-C(_1-4)烷基-OH或烷基氨基；R_w和R_x独立选自：氢、烷基、烯基、芳烷基或杂芳烷基，或R_w和R_x可任选结合在一起形成5元-7元环，所述环任选含有选自以下的杂部分：O、NH、N(烷基)、SO、SO₂或S；R_y选自：氢、烷基、烯基、环烷基、苯基、芳烷基、杂芳烷基或杂芳基；且R₃为任选存在的一个或多个取代基，且独立选自：烷基、烷氧基、卤素、硝基、任选被R₄取代的环烷基、任选被R₄取代的杂芳基、烷基氨基、任选被R₄取代的杂环基、烷氧基醚、-O(环烷基)、任选被R₄取代的吡咯烷酮基、任选被R₄取代的苯氧基、-CN、-OCHF₂、-OCF₃、-CF₃、卤代烷基、任选被R₄取代的杂芳氧基、二烷基氨基、-NHSO₂烷基或-SO₂烷基；其中R₄独立选自：卤素、氰基、三氟甲基、氨基、羟基、烷氧基、-C(O)烷基、-CO₂烷基、-SO₂烷基、-C(O)N(烷基)₂、烷基或烷基氨基。