制备三唑取代的氮杂吲哚氧代乙酸哌嗪衍生物以及由此产生的新型盐形式的方法,申请号CN200680030447.7-传众专利搜索

发明名称	制备三唑取代的氮杂吲哚氧代乙酸哌嗪衍生物以及由此产生的新型盐形式的方法
摘要	本发明提供了制备三唑取代的氮杂吲哚氧代乙酸哌嗪衍生物的方法。还提供了上述方法中产生的新型中间体、1，2，3－三唑取代的氮杂吲哚氧代乙酸哌嗪衍生物的新型N－1和无定形形式以及制备这些新形式的方法。
申请公布号	CN101243085A	申请公布日期	2008.08.13
申请号	CN200680030447.7	申请日期	2006.06.21
申请人	布里斯托尔－迈尔斯斯奎布公司	发明人	N·桑达拉拉简;邱郁平;胡文豪;D·R·克罗嫩塞尔;P·西拉德;J·拉杰安内斯塞;R·德罗欣尼;R·奇达姆巴拉姆;姜新华;K·J·小纳塔利;S·K·帕克;N·赖辛格;唐而清;M·G·法凯斯;高齐;江锋;B·J·瓦卡拉加达;赖家贞;邝善明
分类号	C07D471/04(2006.01);A61K31/4745(2006.01);A61P31/12(2006.01)	主分类号	C07D471/04(2006.01)
代理机构	中国专利代理(香港)有限公司	代理人	刘冬;李连涛
主权项	1. 一种具下面结构的化合物<img file="A2006800304470002C1.GIF" wi="527" he="287" />或<img file="A2006800304470002C2.GIF" wi="620" he="305" /><img file="A2006800304470002C3.GIF" wi="525" he="290" />或其HCl盐；<img file="A2006800304470002C4.GIF" wi="608" he="473" /><img file="A2006800304470002C5.GIF" wi="686" he="517" /><img file="A2006800304470003C1.GIF" wi="635" he="1372" />(或其HCl盐)；<img file="A2006800304470003C2.GIF" wi="670" he="720" /><img file="A2006800304470004C1.GIF" wi="627" he="304" /><img file="A2006800304470004C2.GIF" wi="522" he="301" />和<img file="A2006800304470004C3.GIF" wi="701" he="455" />其中R<sup>18</sup>为H或烷基，Hal为卤素，R<sup>1</sup>、R<sup>2</sup>和R<sup>3</sup>独立选自氢、卤素、氰基、硝基、COOR<sup>56</sup>、XR<sup>57</sup>、C(O)R<sup>7</sup>、C(O)NR<sup>55</sup>R<sup>56</sup>、B、D和E；B选自-C(＝NR<sup>46</sup>)(R<sup>47</sup>)、C(O)NR<sup>40</sup>R<sup>41</sup>、芳基、杂芳基、杂脂环基、S(O)<sub>2</sub>R<sup>8</sup>、C(O)R<sup>7</sup>、XR<sup>8a</sup>、(C<sub>1-6</sub>)烷基NR<sup>40</sup>R<sup>41</sup>、(C<sub>1-6</sub>)烷基COOR<sup>8b</sup>；其中所述芳基、杂芳基和杂脂环基任选被1-3个相同或不同的卤素或1-3个选自基团F的相同或不同的取代基取代；其中芳基为萘基或取代苯基；其中杂芳基为包含1-4个杂原子的单或双环系统，其中单环系统包含3-7个环原子，稠合双环系统最多包含12个原子；其中杂脂环基为其中环骨架上包含1-2个杂原子的3-7元单环，且其可与苯或吡啶环稠合；D选自(C<sub>1-6</sub>)烷基和(C<sub>2-6</sub>)烯基；其中所述(C<sub>1-6</sub>)烷基和(C<sub>2-6</sub>)烯基任选被1-3个相同或不同的卤素或1-3个选自下列的相同或不同的取代基取代：C(O)NR<sup>55</sup>R<sup>56</sup>、羟基、氰基和XR<sup>57</sup>；E选自(C<sub>1-6</sub>)烷基和(C<sub>2-6</sub>)烯基；其中所述(C<sub>1-6</sub>)烷基和(C<sub>2-6</sub>)烯基独立任选被选自下列的基团取代：苯基、杂芳基、SMe、SPh、-C(O)NR<sup>56</sup>R<sup>57</sup>、C(O)R<sup>57</sup>、SO<sub>2</sub>(C<sub>1-6</sub>)烷基和SO<sub>2</sub>Ph；其中杂芳基为含1-4个杂原子的包含3-7个环原子的单环系统；F选自(C<sub>1-6</sub>)烷基、(C<sub>3-7</sub>)环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环基、羟基、(C<sub>1-6</sub>)烷氧基、芳基氧基、(C<sub>1-6</sub>)硫代烷氧基、氰基、卤素、硝基、-C(O)R<sup>57</sup>、苄基、-NR<sup>42</sup>C(O)-(C<sub>1-6</sub>)烷基、-NR<sup>42</sup>C(O)-(C<sub>3-6</sub>)环烷基、-NR<sup>42</sup>C(O)-芳基、-NR<sup>42</sup>C(O)-杂芳基、-NR<sup>42</sup>C(O)-杂脂环基、4、5或6元环状N-内酰胺、-NR<sup>42</sup>S(O)<sub>2</sub>-(C<sub>1-6</sub>)烷基、-NR<sup>42</sup>S(O)<sub>2</sub>-(C<sub>3-6</sub>)环烷基、-NR<sup>42</sup>S(O)<sub>2</sub>-芳基、-NR<sup>42</sup>S(O)<sub>2</sub>-杂芳基、-NR<sup>42</sup>S(O)<sub>2</sub>-杂脂环基、S(O)<sub>2</sub>(C<sub>1-6</sub>)烷基、S(O)<sub>2</sub>芳基、-S(O)<sub>2</sub>NR<sup>42</sup>R<sup>43</sup>、NR<sup>42</sup>R<sup>43</sup>、(C<sub>1-6</sub>)烷基C(O)NR<sup>42</sup>R<sup>43</sup>、C(O)NR<sup>42</sup>R<sup>43</sup>、NHC(O)NR<sup>42</sup>R<sup>43</sup>、OC(O)NR<sup>42</sup>R<sup>43</sup>、NHC(O)OR<sup>54</sup>、(C<sub>1-6</sub>)烷基NR<sup>42</sup>R<sup>43</sup>、COOR<sup>54</sup>和(C<sub>1-6</sub>)烷基COOR<sup>54</sup>；其中所述(C<sub>1-6</sub>)烷基、(C<sub>3-7</sub>)环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环基、(C<sub>1-6</sub>)烷氧基和芳基氧基任选被1-9个相同或不同的卤素或1-5个选自基团G的相同或不同的取代基取代；其中芳基为苯基；杂芳基为含1-4个杂原子的包含3-7个环原子的单环系统；杂脂环基选自氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌嗪、哌啶、四氢呋喃、四氢吡喃、氮杂<img file="A2006800304470005C1.GIF" wi="55" he="59" />和吗啉；G选自(C<sub>1-6</sub>)烷基、(C<sub>3-7</sub>)环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环基、羟基、(C<sub>1-6</sub>)烷氧基、芳基氧基、氰基、卤素、硝基、-C(O)R<sup>57</sup>、苄基、-NR<sup>48</sup>C(O)-(C<sub>1-6</sub>)烷基、-NR<sup>48</sup>C(O)-(C<sub>3-6</sub>)环烷基、-NR<sup>48</sup>C(O)-芳基、-NR<sup>48</sup>C(O)-杂芳基、-NR<sup>48</sup>C(O)-杂脂环基、4、5或6元环状N-内酰胺、-NR<sup>48</sup>S(O)<sub>2</sub>-(C<sub>1-6</sub>)烷基、-NR<sup>48</sup>S(O)<sub>2</sub>-(C<sub>3-6</sub>)环烷基、-NR<sup>48</sup>S(O)<sub>2</sub>-芳基、-NR<sup>48</sup>S(O)<sub>2</sub>-杂芳基、-NR<sup>48</sup>S(O)<sub>2</sub>-杂脂环基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰胺基、NR<sup>48</sup>R<sup>49</sup>、(C<sub>1-6</sub>)烷基C(O)NR<sup>48</sup>R<sup>49</sup>、C(O)NR<sup>48</sup>R<sup>49</sup>、NHC(O)NR<sup>48</sup>R<sup>49</sup>、OC(O)NR<sup>48</sup>R<sup>49</sup>、NHC(O)OR<sup>54</sup>′、(C<sub>1-6</sub>)烷基NR<sup>48</sup>R<sup>49</sup>、COOR<sup>54</sup>和(C<sub>1-6</sub>)烷基COOR<sup>54</sup>；其中芳基为苯基；杂芳基为含1-4个杂原子的包含3-7个环原子的单环系统；杂脂环基选自氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌嗪、哌啶、四氢呋喃、四氢吡喃、氮杂<img file="A2006800304470006C1.GIF" wi="55" he="58" />和吗啉；R<sup>7</sup>选自芳基、杂芳基和杂脂环基；其中所述芳基、杂芳基和杂脂环基任选被1-3个相同或不同的卤素或1-3个选自基团F的相同或不同的取代基取代；其中对于R<sup>7</sup>、R<sup>8</sup>、R<sup>8a</sup>、R<sup>8b</sup>来说，芳基为苯基；杂芳基为含1-4个杂原子的单或双环系统，其中单环系统包含3-7个环原子，双环系统最多包含10个原子；其中杂脂环基选自氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌嗪、哌啶、四氢呋喃、四氢吡喃、氮杂<img file="A2006800304470006C2.GIF" wi="54" he="59" />和吗啉；R<sup>8</sup>选自氢、(C<sub>1-6</sub>)烷基、(C<sub>3-7</sub>)环烷基、(C<sub>2-6</sub>)烯基、(C<sub>3-7</sub>)环烯基、(C<sub>2-6</sub>)炔基、芳基、杂芳基和杂脂环基；其中所述(C<sub>1-6</sub>)烷基、(C<sub>3-7</sub>)环烷基、(C<sub>2-6</sub>)烯基、(C<sub>3-7</sub>)环烯基、(C<sub>2-6</sub>)炔基、芳基、杂芳基和杂脂环基任选被1-6个相同或不同的卤素或1-5个选自基团F的相同或不同的取代基取代；R<sup>8a</sup>选自芳基、杂芳基和杂脂环基；其中每个基团独立任选被1-6个相同或不同的卤素或1-5个选自基团F的相同或不同的取代基取代；R<sup>8b</sup>选自氢、(C<sub>1-6</sub>)烷基和苯基；R<sup>40</sup>和R<sup>41</sup>独立选自(a)氢；(b)被1-3个相同或不同的卤素或1-2个选自基团F的相同或不同的取代基取代的(C<sub>1-6</sub>)烷基或(C<sub>3-7</sub>)环烷基；和(c)(C<sub>1-6</sub>)烷氧基、芳基、杂芳基或杂脂环基；或R<sup>40</sup>和R<sup>41</sup>与连接它们的氮原子一起形成选自下列的基团：氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌嗪、4-NMe哌嗪、哌啶、氮杂<img file="A2006800304470006C3.GIF" wi="53" he="58" />和吗啉；和其中所述芳基、杂芳基和杂脂环基任选被1-3个相同或不同的卤素或1-2个选自基团F的相同或不同的取代基取代；其中对于R<sup>40</sup>和R<sup>41</sup>来说，芳基为苯基；杂芳基为含1-4个杂原子的包含3-6个环原子的单环系统；杂脂环基选自氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌嗪、哌啶、四氢呋喃、四氢吡喃、氮杂<img file="A2006800304470007C1.GIF" wi="53" he="59" />和吗啉；条件是当B为C(O)NR<sup>40</sup>R<sup>41</sup>时，R<sup>40</sup>和R<sup>41</sup>中至少一个不选自基团(a)或(b)；R<sup>42</sup>和R<sup>43</sup>独立选自氢、(C<sub>1-6</sub>)烷基、烯丙基、(C<sub>1-6</sub>)烷氧基、(C<sub>3-7</sub>)环烷基、芳基、杂芳基和杂脂环基；或R<sup>42</sup>和R<sup>43</sup>与连接它们的氮原子一起形成选自下列的基团：氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌嗪、4-NMe哌嗪、哌啶、氮杂<img file="A2006800304470007C2.GIF" wi="54" he="59" />和吗啉；且其中所述(C<sub>1-6</sub>)烷基、(C<sub>1-6</sub>)烷氧基、(C<sub>3-7</sub>)环烷基、芳基、杂芳基和杂脂环基任选被1-3个相同或不同的卤素或1-2个选自基团G的相同或不同的取代基取代；其中对于R<sup>42</sup>和R<sup>43</sup>来说，芳基为苯基；杂芳基为含1-4个杂原子的包含3-6个环原子的单环系统；杂脂环基选自氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌嗪、哌啶、四氢呋喃、四氢吡喃、氮杂<img file="A2006800304470007C3.GIF" wi="52" he="58" />和吗啉；R<sup>46</sup>选自H、OR<sup>57</sup>和NR<sup>55</sup>R<sup>56</sup>；R<sup>47</sup>选自H、氨基、卤素、苯基和(C<sub>1-6</sub>)烷基；R<sup>48</sup>和R<sup>49</sup>独立选自氢、(C<sub>1-6</sub>)烷基和苯基；R<sup>54</sup>选自氢和(C<sub>1-6</sub>)烷基；R<sup>56</sup>独立选自氢和(C<sub>1-6</sub>)烷基；和R<sup>57</sup>选自氢、(C<sub>1-6</sub>)烷基和苯基。
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