一种克罗拉滨原料药的制备方法

摘要

本发明公开了一种克罗拉滨原料药的制备方法，并具体提供了制备步骤，各步骤原料配比和反应条件，简单易行，制备过程使用的主要原料2－氯腺嘌呤容易取得，制造成本低，使用本发明方法将有利于克罗拉滨的大规模工业化生产。

主权项

1、一种克罗拉滨原料药的制备方法，其特征在于包括以下步骤：(1)于反应釜中加入1-氧-乙酰基-2，3，5-三-氧-苯甲酰基-β-D-核糖和二氯甲烷，通溴化氢气体反应，加水搅拌，取有机相用无水硫酸镁干燥，回收溶剂；加入正己烷，过滤，得到1，3，5-3-氧-苯甲酰基-α-D-呋喃核糖固体；(2)1，3，5-3-氧-苯甲酰基-α-D-呋喃核糖中加入二氯甲烷，搅拌冷却到-10℃，滴加磺酰氯，加入咪唑，搅拌；加入水搅拌0.5小时，分取有机相，采用无水硫酸钠干燥后，回收溶剂得到淡黄色粘稠物；加入热甲醇，搅拌溶解，冷却至室温，过滤，得到2-氧-咪唑磺酰基-1，3，5-三-氧-苯甲酰基-α-D-呋喃核糖固体；(3)2-氧-咪唑磺酰基-1，3，5-三-氧-苯甲酰基-α-D-呋喃核糖中加入乙酸乙酯和Et3N*3HF，搅拌溶解后，升温搅拌，冷却至室温后，用水洗涤，过滤，干燥得到2-去氧-2-氟-1，3，5-三-氧-苯甲酰-α-D-阿拉伯呋喃糖固体；(4)2-去氧-2-氟-1，3，5-三-氧-苯甲酰-α-D-阿拉伯呋喃糖中加入二氯甲烷和溴化氢饱和醋酸溶液，密闭，室温搅拌24小时，分次倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，搅拌，静止后取有机相，用饱和碳酸氢钠水洗涤，用无水硫酸钠干燥，回收溶剂，得到1-α-溴-2-去氧-2-氟-3，5-二-氧-苯甲酰-α-D-阿拉伯呋喃糖油状物；(5)反应釜中加入叔丁醇、乙腈和2-氯腺嘌呤，氮气保护下，加入叔丁醇钾和钙氢，搅拌；将1-α-溴-2-去氧-2-氟-3，5-二-氧-苯甲酰-α-D-阿拉伯呋喃糖溶解于叔丁醇和乙腈溶液中，滴加到反应釜中，于40℃搅拌5小时；冷却到室温后，加入二氯甲烷，减压抽滤，在硅胶上柱层析，收集洗脱液，浓缩蒸干得到2-氯-9-(3’，5’-二-氧-苯甲酰-2’-去氧-2’-氟-β-D-阿拉伯呋喃糖基)腺嘌呤固体；(6)2-氯-9-(3’，5’-二-氧-苯甲酰-2’-去氧-2’-氟-β-D-阿拉伯呋喃糖基)腺嘌呤中加入甲醇，室温搅拌，加入甲醇钠甲醇溶液，于30℃下搅拌1小时；用醋酸中和，抽滤得到白色固体，用甲醇洗涤后，干燥得到克罗拉滨原料药粗品。