用于治疗心律不齐的新型氧杂双哌啶化合物

摘要

提供了式I化合物，其中R¹、R²、R³、R⁴¹－R⁴⁶、X、Y和Z具有说明书中给出的意义，所述化合物可用于预防和治疗心律不齐，特别是房性和室性心律不齐。

主权项

1.一种式I化合物或其药学上可接受的衍生物：其中R¹表示任选被一个或多个选自卤素和芳基的基团取代的C_1-6烷基；R²表示H或C_1-4烷基，后一基团任选被一个或多个的卤素原子取代；X表示任选被一个或多个选自C_1-4烷基和卤素的基团取代的C_2-4正亚烷基；Y表示C_1-6正亚烷基，所述正亚烷基：(a)任选被-O-、-C(O)-、-S(O)_0-2-、-N(R^5a)-J¹-、-J¹-N(R^5b)-或-N(-J²-R^5c)-间隔，(b)任选被一个或多个选自卤素和甲基的基团和/或单个C_1-6烷基取代，所述C_1-6烷基被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、-O-G-R^6a、-J¹-N(R^6b)R^6c、-N(R^6d)-J²-R^6e和-N(R^6f)C(NH)NH₂)，和/或(c)任选在没有连接到另一杂原子(N、O或S原子)的C原子上被选自以下的取代基取代：-O-G-R^6a、-J¹-N(R^6b)R^6c-、-N(R^6d)-J²-R^6e和-N(R^6f)C(NH)NH₂；J¹和J²每次出现时独立表示-C(O)-、-S(O)₂-或-OC(O)-，其中后一基团中C(O)部分连接到所述J¹或J²连接到的N原子上，或J¹也可表示直接键，或J²也可表示-[C(O)]_1-2-N(R^6g)-，其中后一基团中-N(R^6g)-连接到R^5c或R^6e；G表示直接键、-C(O)-或-C(O)O-，其中后一基团中C(O)部分连接到所述基团G连接到的O原子；R^5a和R^5b独立表示H或C_1-6烷基；R^5c和R^6a-R^6g每次出现时独立表示C_1-6烷基(任选被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、芳基和Het¹)、芳基或Het²，或R^6a-R^6d、R^6f和R^6g每次出现时独立表示H，或当J²表示-C(O)-时，R^5c或R^6e也可表示H；Het¹和Het²独立表示包含一个或多个选自氧、氮和/或硫的杂原子的5-12元杂环基团，所述基团任选被一个或多个选自以下的基团取代：-OH、氧代基、卤素、氰基、硝基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、芳基、芳氧基、-N(R^7a)R^7b、-C(O)R^7c、-C(O)OR^7d、-C(O)N(R^7e)R^7f、-N(R^7g)C(O)R^7h、-S(O)₂N(R⁷ⁱ)R^7j和-N(R^7k)S(O)₂R^7m；Z表示直接键、-O-、-C(O)-、-S(O)_0-2-、-S(O)₂-N(R⁷ⁿ)-或-N(R^7p)-S(O)₂-；R^7a-R^7p独立表示C_1-6烷基或芳基，或R^7a-R^7k、R⁷ⁿ和R^7p独立表示H；R³表示苯基或Het^a，后述两个基团任选被一个或多个R⁸基团取代；Het^a表示包含一个或多个选自氧、氮和/或硫的杂原子的5-12元杂环基团；R⁸表示-OH、氰基、卤素、硝基、C_1-6烷基(任选被-N(H)C(O)OR^9a封端)、C_1-6烷氧基、-N(R^10a)R^10b、-C(O)R^10c、-C(O)OR^10d、-C(O)N(R^10e)R^10f、-N(R^10g)C(O)R^10h、-N(R¹⁰ⁱ)C(O)N(R^10j)R^10k、-N(R^10m)S(O)₂R^9b、-S(O)₂N(R¹⁰ⁿ)R^10p、-S(O)₂R^9c、-OS(O)₂R^9d、-Si(R^9e)₃和芳基；R^9a-R^9e每次出现时独立表示C_1-6烷基或苯基，后一基团任选被一个或多个选自以下的基团取代：-OH、卤素、氰基、C_1-4烷基和C_1-4烷氧基；R^10a和R^10b独立表示H、C_1-6烷基或一起表示C_3-6亚烷基，得到4-7元含氮环；R^10c-R^10p独立表示H或C_1-6烷基；和R⁴¹-R⁴⁶独立表示H或C_1-3烷基；其中，除非另有说明，否则各芳基任选被取代；条件是所述化合物不是；(a){2-[7-(2-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯氧基}乙基)-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯；(b)(2-{7-[2-(4-硝基苯氧基)乙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}乙基)氨基甲酸叔丁酯；(c){2-[7-(4-吡啶-4-基丁基)-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯；(d)(2-{7-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}乙基)氨基甲酸叔丁酯；(e)(2-{7-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}乙基)氨基甲酸叔丁酯；(f)(2-{7-[4-(4-氰基苯基)丁基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}乙基)氨基甲酸叔丁基酯；(g)(2-{7-[2-(2，4-二氰基苯氧基)乙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}乙基)氨基甲酸叔丁酯；(h)(2-{7-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟丙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}乙基)氨基甲酸叔丁酯；(i)[2-(7-{3-[(4-氰基苯基)氨基]丙基}-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯；(j)2-{7-[2-(4-氨基苯氧基)乙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}乙基氨基甲酸叔丁酯；(k){2-[7-(2-{[(4-氟苯基)磺酰基]氨基}乙基)-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯；(l){2-[7-苄基-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯；(m)[2-(7-{2-[[2-(4-氰基苯氧基)乙基](甲基磺酰基)氨基]乙基}-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯；(n){2-[7-(2-{(氨基羰基)[2-(4-氰基苯氧基)乙基]氨基}乙基)-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯；或(o)[2-(7-{2-[[3-(4-氰基苯基)丙基](甲基磺酰基)氨基]乙基}-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯。