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Síntesis enantioselectiva de (+)-trans enantiómero de pirrolidinas sustituido con flavonas, representado por la fórmula (1) o sales de las mismas, que son inhibidores de las quinasas ciclino dependientes y pueden ser utilizados para el tratamiento de desórdenes proliferativos tales como el cáncer. Reivindicación 1: Un proceso para la preparación del (+)-trans enantiómero de pirrolidina sustituida con una flavona, representado por la fórmula (1); o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde Ar es fenilo, que es no sustituido o sustituido por 1, 2 ó 3 sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados de: halógeno, nitro, ciano, alquilo C₁₋₄, fluorometil, difluorometil, trifluorometil, hidroxil, alcoxi C₁₋₄, carboxi, alcoxi C₁₋₄carbonil, alquileno C₁₋₄hidroxil, CONH₂, CONR¹R³, SO₂NR¹R², cicloalquil, NR¹R² y SR³; en donde R¹ y R² son cada uno independientemente seleccionados de hidrógeno, alquilo C₁₋₄, alquil C₁₋₄carbonil y aril, o R¹ y R² junto con el átomo de nitrógeno a los que se encuentran enlazados, forman un anillo de 5 ó 6 miembros, que puede contener opcionalmente por lo menos un heteroátomo adicional; y R³ es seleccionado de hidrógeno, alquilo C₁₋₄, arilo y SR⁴, en donde R⁴ es alquilo C₁₋₄ o arilo; comprendiendo los pasos de: (a) tratar un compuesto representado por la fórmula (2) (referido a continuación como compuesto 2) con anhídrido ascético en la presencia de un catalizador seleccionado de: ácido polifosfórico y un ácido Lewis seleccionado de: cloruro de zinc, cloruro de aluminio, trifluoruro de boro y tribromuro de boro, para obtener (-)-trans-ácido ascético 3-(3-acetil-2-hidroxi-4,6-dimetoxi-fenil)-1-metil-pirrolidin-2-il metil éster representado por la fórmula (3) (referido a continuación como compuesto 3); (b) tratar el compuesto 3 con una solución acuosa de un álcali seleccionado de: hidróxido de sodio e hidróxido de potasio, y elevar la temperatura de la mezcla de reacción a alrededor de 50°C para obtener (-)-trans-1-[2-hidroxi-3-(2hidroximetil-1-metil-pirrolidin-3-il)-4,6-dimetoxi-fenil]-etanona representado por la fórmula (4) (referido a continuación como compuesto 4); (c) hacer reaccionar el compuesto 4 con un éster de Fórmula ArCOOCH₃ (en donde Ar es tal como se ha definido en Fórmula (1)) en la presencia de un base seleccionada de: hidruro de sodio, n-butil litio, litio hexametildisilacida y litio diisopropilamida y un solvente seleccionado de: tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida y dioxano bajo la atmósfera de nitrógeno, seguido de ciclización catalizada ácida para producir el compuesto dimetoxi representado por la fórmula (5) (referido a continuación como compuesto 5); (d) someter el compuesto 5 a desmetilación calentándolo con un agente desmetilante seleccionado de: hidrocloruro de piridina, tribromuro de boro, eterato de trifluoruro de boro y tricloruro de aluminio a una temperatura en el rango de 120°C a 180°C; y (e) opcionalmente, convertir el compuesto resultante de la fórmula (1) en una sal farmacéuticamente aceptable. Reivindicación 3: Un proceso para la preparación del compuesto (-)-trans-(1-metil-3-(2,4,6-trimetoxifenil)pirrolidin-2-il)-metanol representado por la fórmula (2); tal como se ha mencionado en el paso (a) del procedimiento tal como se ha reivindicado en la reivindicación 1; que comprende tratar el compuesto (-)-trans-1-metil-5-oxo-3-(2,4,6-trimetoxifenil) pirrolidina-2-ácido carboxílico de la fórmula (6) (referido a continuación como el compuesto 6), con un agente reductor en un solvente. Reivindicación 4: Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 3, en donde el compuesto 6 es preparado por las etapas de: (a) llevar a cabo una adición éstereoespecífica Michael de dimetil malonato a (E)-metil-2-nitro-3-(2,4,6-trimetoxifenil)acrilato en un solvente en la presencia de un complejo catalizador, una base y tamices moleculares, en donde el complejo catalizador comprende un ligante quiral bis(oxazolina) y un complejo de metal, para obtener (+)-trimetil-3-nitro-2-(2,4,6-trimetoxifenil)-propano-1,1,3-tricarboxilato representado por la fórmula (7) (referido a continuación como compuesto 7); (b) tratar el compuesto 7 tal como se ha obtenido en el paso (a) con un agente reductor en un solvente para obtener (+)-dimetil-5-oxo-3-(2,4,6-trimetoxifenil)-pirrolidina-2,4-dicarboxilato representado por la fórmula (8) (referido a continuación como compuesto 8); (c) tratar el compuesto 8 con cloruro de sodio en un solvente y calentar la mezcla resultante de la reacción a una temperatura en el rango de 120°C a 170°C para obtener (+)-metil-5-oxo-3-(2,4,6-trimetoxifenil)-pirrolidina-2-carboxilato como una mezcla de isómeros cis y trans, representado por la fórmula (9) (referido a continuación como compuesto 9); (d) reaccionar el compuesto 9 con un agente metilador en un solvente y una base seleccionado de: un hidrato metálico alcalino y un carbonato metálico alcalino, seguido de someter la mezcla resultante de compuestos cis y trans a hidrólisis alcalino con un hidróxido de metal alcalino en un alcohol, y calentar la mezcla resultante de la reacción a una temperatura en el rango de 50°C a 100°C para obtener el compuesto 6 como único isómero trans. |
