经取代的噁唑衍生物及其作为酪氨酸激酶抑制剂的用途

摘要

本发明涉及通式(I)所示的新型噁唑的取代衍生物，其可选择性地调节、调整和/或抑制由某些天然和/或突变型酪氨酸激酶作介导的信号转导，该过程存在于人类和动物的许多疾病中，如细胞增殖，代谢，过敏和遗传性疾病。特别显著的是，这些化合物是c－kit，bcr－abl和Flt－3的有效的选择性抑制剂。

主权项

1.通式I所示化合物：通式I在通式I中，取代基A，B，B′，Q以及R1-R5定义如下：A和B′是如下结构之一：i)(R6)N(CH2)_n，其中n为0或1ii)O(CH2)_n，其中n为0或1iii)S(CH2)_n，其中n为0或1iv)(CH2)_n，其中n为0，1或2v)C(O)(CH2)_n，其中n为0或1或者当A和B′均为氮原子时，它们可以共同形成一个有如下结构式的二价基团：-(CH2)_s-X1-(CH2)_t-(a)其中s和t彼此独立地是1或2，X1是O、S、NR10、N[C(＝O)R10]或(CH2)_n，其中n是0或1，其中所述(a)式中的每个氢原子都可以被卤素或C_1-4烷基取代，B是以下之一：i)(R6)Nii)氧iii)S(O)_n，其中n是0，1或2iv)CH(R6)(R7)v)C＝δ，其中δ是氧、硫、NH或N-CNvi)C(R6)＝C(R7)vii)N＝C(R6)R6和R7彼此独立地是氢、C_1-4烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-7环烷基、C_1-4卤代烷基、C_1-6烷氧基、C_1-4羟烷基，R1选自：i)氢，卤素(选自F，Cl，Br或I)，或ii)烷基¹，其定义为含1至10个碳原子的直链、支链或环烷基，这些烷基任选经一个或多个杂原子取代，所述杂原子如卤素(选自F，Cl，Br或I)、氧、氮(后者任选地采用侧链碱性氮官能团形式)；以及三氟甲基、羧基、氰基、硝基、甲酰基；以及CO-R、COO-R、CONH-R、SO2-R或SO2NH-R，其中R为含有1至10个碳原子的直链或支链烷基，这些烷基任选地经至少一个杂原子取代，特别是卤素(选自F，Cl，Br或I)，氧或氮，后者任选地采用侧链碱性氮官能团形式；以及任选地经侧链碱性氮官能团所取代的环烷基或芳基¹或杂芳基¹，或iii)芳基¹，该芳基定义为苯基或其经取代的衍生物，该衍生物在环上任意一个位置具有一个或多个取代基的组合，所述取代基如-卤素(选自F，Cl，Br或I)；-烷基¹-任选经侧链碱性氮官能团所取代的环烷基、芳基或杂芳烷基；-三氟甲基、O-烷基¹、羧基、氰基、硝基、甲酰基、羟基、NH-烷基¹、N(烷基¹)(烷基¹)和氨基，后者氮取代基团任选地采用碱性氮官能团形式；-NHCO-R或NHCOO-R或NHCONH-R或NHSO2-R或NHSO2NH-R或CO-R或COO-R或CONH-R或SO2-R或SO2NH-R，其中R对应于氢，烷基¹，芳基或杂芳基，或iv)杂芳基¹，该杂芳基定义为吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，噻吩基，噻唑基，咪唑基，吡唑基，吡咯基，呋喃基，噁唑基，异噁唑基，三唑基，四唑基，吲哚基，苯并咪唑，苯并噁唑，苯并噻唑，喹啉基，这些基团可以在环上任意位置含有一个或多个下列取代基的组合，所述取代基如-卤素(选自F，Cl，Br或I)；-烷基¹-任选地经侧链碱性氮官能团所取代的环烷基、芳基或杂芳烷基，-三氟甲基，O-烷基¹，羧基，氰基，硝基，甲酰基，羟基，NH-烷基¹，N(烷基¹)(烷基¹)或氨基，后者氮取代基团任选地采用碱性氮官能团形式；-NHCO-R或NHCOO-R或NHCONH-R或NHSO2-R或NHSO2NH-R或CO-R或COO-R或CONH-R或SO2-R或SO2NH-R，其中R为氢，烷基¹，或v)O-芳基¹，或NH-芳基¹，或O-杂芳基¹，或NH-杂芳基¹vi)三氟甲基，O-烷基¹，羧基，氰基，硝基，甲酰基，羟基，NH-烷基¹，N(烷基¹)(烷基¹)，和氨基，后者氮取代基团任选地采用碱性氮官能团形式，或vii)NHCO-R或NHCOO-R或NHCONH-R或NHSO2-R或NHSO2NH-R或CO-R或COO-R或CONH-R或SO2-R或SO2NH-R，其中R为氢，烷基¹，芳基或杂芳基，R2，R3，R4和R5彼此独立地选自氢，卤素(选自F，Cl，Br或I)，含1至10个碳原子的直链或支链烷基，这些烷基任选经一个或多个杂原子取代，所述杂原子如卤素(选自F，Cl，Br或I)，氧或氮，后者任选地采用侧链碱性氮官能团形式；以及三氟甲基，C_1-6烷氧基，氨基，C_1-6烷氨基，二(C_1-6烷基)氨基，羧基，氰基，硝基，甲酰基，羟基，或CO-R，COO-R，CONH-R，SO2-R或SO2NH-R，其中R为含有1至10个碳原子的直链或支链烷基，并任选经至少一个杂原子取代，特别是卤素(选自F，Cl，Br或I)，氧或氮，后者任选地采用侧链碱性氮官能团形式，其中Q选自：i)烷基¹ii)芳基¹iii)杂芳基¹。