作为抗抑郁药的异唑啉衍生物

摘要

本发明涉及根据通式(I)的取代异唑啉衍生物：其中X＝CH₂、N-R⁷、S或O；R¹、R²和R³是某些特定的取代基；Pir是非必须地取代的哌啶基或吡嗪基；R³代表包含部分或全部氢化的最长6个原子的烃基链的非必须地取代的芳族碳环的或杂环的环体系，所述环体系与Pir基连接并可含有一个或多个选自O、N和S的杂原子。它们的制备方法，包含它们的药物组合物，以及其作为药物的用途，尤其是治疗抑郁症和/或焦虑症和体重异常的药物的用途。本发明化合物吃惊地表现出具有5-羟色胺(5-HT)再摄取抑郁剂活性，以及额外的α₂-肾上腺素能受体拮抗剂活性，并表现出强抗抑郁活性而没有镇静作用。本发明化合物还适于治疗焦虑症和体重异常的病人。本发明还涉及具有抗抑郁活性和/或抗焦虑活性和/或体重控制活性的取代的异唑啉衍生物与抗抑郁药、抗焦虑药和/或精神抑制药的新颖的结合，以提高药效和/或作用开始时间。

主权项

1.根据通式(I)化合物其药物上可接受的酸或碱加成盐，其立体化学异构体及其N-氧化物，其中：X为CH₂、N-R⁷、S或O；R⁷选自氢、烷基、苯基、苯烷基、烷羰基、烷氧基羰基和一烷氨基羰基和二烷氨基羰基，苯基和烷基非必须地用一个或多个卤素原子取代；R¹和R²各自独立地选自氢、羟基、氰基、卤素、OSO₂H、OSO₂CH₃、苯基、苯烷基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷氧基烷氧基、四氢呋喃基氧基、烷羰基氧基、烷硫基、烷氧基烷羰基氧基、吡啶基羰基氧基、烷羰基氧基烷氧基、烷氧基羰氧基、链烯基氧基、链烯基羰氧基和一烷氨基烷氧基和二烷氨基烷氧基，烷基和芳基非必须地用一个或多个羟基或卤素原子或氨基取代；或R¹和R²可一起形成选自-CH₂-CH₂-O-、-O-CH₂-CH₂-、-O-CH₂-O-、-CH₂-O-CH₂-和-O-CH₂-CH₂-O-的二价基-R¹-R²-；a和b是不对称中心；(CH₂)_m是m个碳原子的直烃基链，m为1-4的整数；Pir为根据通式(IIa)的非必须地取代的基团其中：每个R⁸相互独立地选自氢、羟基、氨基、硝基、氰基、卤素和烷基；n为1-4的整数；和R³为根据通式(III)的任何一个基团其中：d为单键而Z为选自-CH₂-、-C(＝O)-、-CH(OH)-、-C(＝N-OH)-、-CH(烷基)-、-O-、-S-、-S(＝O)-和-NH-的二价基；或d为双键而Z为式＝CH-或＝C(烷基)-的三价基；A为5元或6元芳族碳环或杂环环，选自苯基、吡喃基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噻吩基、异噻唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、呋喃基、噁二唑基和异噁唑基；p为0-4的整数；q1为0-5的整数；q2为0-7的整数；R⁴选自氢、烷基、苯基、联苯基、萘基、卤素和氰基，其中烷基和芳基非必须地用一个或多个羟基或卤素原子或氨基取代；R⁵等于R⁴；或R⁴和R⁵可一起形成选自-CH₂-、＝CH-、-CH₂-CH₂-、-CH＝CH-、-O-、-NH-、＝N-、-S-、-CH₂N(烷基)-、-CH＝N-、-CH₂O-和-OCH₂-的二价基-R⁴-R⁵-；每个R⁶各自独立地选自氢、羟基、氨基、硝基、氰基、卤素、羧基、烷基、苯基、烷氧基、苯氧基、烷羰基氧基、烷氧基羰基、烷硫基、一烷氨基和二烷氨基、烷羰基氨基、一烷氨基羰基和二烷氨基羰基、一烷氨基羰基氧基和二烷氨基羰基氧基、一烷氨基烷氧基和二烷氨基烷氧基，烷基和芳基非必须地用一个或多个羟基或卤素原子或氨基取代；或两个相邻基R⁶可一起形成选自-CH₂-CH₂-O-、-O-CH₂-CH₂-、-O-CH₂-C(＝O)-、-O-CH₂-O-、-CH₂-O-CH₂-、-O-CH₂-CH₂-O-、-CH＝CH-CH＝CH-、-CH＝CH-CH＝N-、-CH＝CH-N＝CH-、-CH＝N-CH＝CH-、-N＝CH-CH＝CH-、-CH₂-CH₂-CH₂-、-CH₂-CH₂-C(＝O)-和-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-的二价基-R⁶-R⁶-；和R¹⁰选自氢、烷基、苯烷基和苯基；烷基是具有1～6个碳原子的直链或支链饱和烃基，或者是具有3～6个碳原子的环状饱和烃基；卤原子是氟、氯、溴或碘。