吲哚胺2,3－双加氧酶调节剂及其用法

摘要

本发明涉及调节剂吲哚胺2，3－双加氧酶(IDO)调节剂及其组合物和药用方法。

主权项

1.一种式I化合物：或其药学上可接受的盐形式或前药，其中：环A是被1、2、3、4或5个R⁶任选取代的碳环基或杂环基；W、X¹、X²、Y¹和Y²独立选自(CR^aR^b)_t、(CR^aR^b)_uO(CR^aR^b)_v、(CR^aR^b)_uC(O)(CR^aR^b)_v、(CR^aR^b)_uC(O)NR^c(CR^aR^b)_v、(CR^aR^b)_uC(O)O(CR^aR^b)_v、(CR^aR^b)_uC(S)(CR^aR^b)_u、(CR^aR^b)_uC(S)NR^c(CR^aR^b)_v、(CR^aR^b)_uS(O)(CR^aR^b)_v、(CR^aR^b)_uS(O)NR^c(CR^aR^b)_v、(CR^aR^b)_uS(O)₂(CR^aR^b)_v、(CR^aR^b)_uS(O)₂NR^c(CR^aR^b)_v、(CR^aR^b)_uNR^c(CR^aR^b)_v和(CR^aR^b)_uC(＝NR^d)NR^c(CR^aR^b)_v；R¹是H、C(O)R⁷、C(O)NR^8aR^8b、C(O)OR⁸、C_1-8烷基、C_2-8链烯基、C_2-8炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、环烷基烷基、杂芳基烷基或杂环烷基烷基；R²是H、C_1-6烷基或C_3-7环烷基；R^3a、R^4a和R^5a独立选自C_1-8烷基、C_2-8链烯基、C_2-8炔基、芳基、环烷基、杂芳基和杂环烷基，各自被独立选自以下的1、2、3、4或5个取代基任选取代：卤代、C_1-6烷基、C_2-6链烯基、C_2-6炔基、C_1-4卤代烷基、Cy¹、CN、NO₂、OR^e1、SR^e1、C(O)R^f1、C(O)NR^g1R^h1、C(O)OR^e1、OC(O)R^f1、OC(O)NR^g1R^h1、NR^g1C(O)NR^g1R^h1、NR^g1R^h1、NR^g1C(O)R^f1、NR^g1C(O)OR^e1、C(＝NRⁱ)NR^g1R^h1、NR^g1C(＝NRⁱ)NR^g1R^h1、P(R^f1)₂、P(OR^e1)₂、P(O)R^e1R^f1、P(O)OR^e1OR^f1、S(O)R^f1、S(O)NR^g1R^h1、S(O)₂R^f1和S(O)₂NR^g1R^h1；R^3b、R^4b和R^5b独立选自H、C_1-8烷基、C_2-8链烯基、C_2-8炔基、芳基、环烷基、杂芳基和杂环烷基，各自被独立选自以下的1、2、3、4或5个取代基任选取代：卤代、C_1-6烷基、C_2-6链烯基、C_2-6炔基、C_1-4卤代烷基、C_1-4羟基烷基、Cy²、CN、NO₂、OR^e1、SR^e1、C(O)R^f1、C(O)NR^g1R^h1、C(O)OR^e1、OC(O)R^f1、OC(O)NR^g1R^h1、NR^g1C(O)NR^g1R^h1、NR^g1R^h1、NR^g1C(O)R^f1、NR^g1C(O)OR^e1、C(＝NRⁱ)NR^g1R^h1、NR^g1C(＝NRⁱ)NR^g1R^h1、P(R^f1)₂、P(OR^e1)₂、P(O)R^e1R^f1、P(O)OR^e1OR^f1、S(O)R^f1、S(O)NR^g1R^h1、S(O)₂R^f1和S(O)₂NR^g1R^h1；或R²和-(R^3a)_a-(W)_b-R^3b与它们连接的N原子一起形成4元-20元杂环烷基，所述杂环烷基被独立选自以下的1、2、3、4或5个取代基任选取代：卤代、C_1-6烷基、C_2-6链烯基、C_2-6炔基、C_1-4卤代烷基、Cy³、CN、NO₂、OR^e1、SR^e1、C(O)R^f1、C(O)NR^g1R^h1、C(O)OR^e1、OC(O)R^f1、OC(O)NR^g1R^h1、NR^g1C(O)NR^g1R^h1、NR^g1R^h1、NR^g1C(O)R^f1、NR^g1C(O)OR^e1、C(＝NRⁱ)NR^g1R^h1、NR^g1C(＝NRⁱ)NR^g1R^h1、P(R^f1)₂、P(OR^e1)₂、P(O)R^e1R^f1、P(O)OR^e1OR^f1、S(O)R^f1、S(O)NR^g1R^h1、S(O)₂R^f1或S(O)₂NR^g1R^h1；或-(Y¹)_q-(R^4a)_r-(Y²)_s-R^4b和-(X¹)_m-(R^5a)_n-(X²)_p-R^5b与它们连接的N原子一起形成4元-20元杂环烷基，所述杂环烷基被独立选自以下的1、2、3、4或5个取代基任选取代：卤代、C_1-6烷基、C_2-6链烯基、C_2-6炔基、C_1-4卤代烷基、Cy⁴、CN、NO₂、OR^e1、SR^e1、C(O)R^f1、C(O)NR^g1R^h1、C(O)OR^e1、OC(O)R^f1、OC(O)NR^g1R^h1、NR^g1C(O)NR^g1R^h1、NR^g1R^h1、NR^g1C(O)R^f1、NR^g1C(O)OR^e1、C(＝NRⁱ)NR^g1R^h1、NR^g1C(＝NRⁱ)NR^g1R^h1、P(R^f1)₂、P(OR^e1)₂、P(O)R^e1R^f1、P(O)OR^e1OR^f1、S(O)R^f1、S(O)NR^g1R^h1、S(O)₂R^f1和S(O)₂NR^g1R^h1；R⁶为卤代、C_1-6烷基、C_2-6链烯基、C_2-6炔基、C_1-4卤代烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、环烷基烷基、杂芳基烷基、杂环烷基烷基、CN、NO₂、OR^e2、SR^e2、C(O)R^f2、C(O)NR^g2R^h2、C(O)OR^e2、OC(O)R^f2、OC(O)NR^g2R^h2、NR^g2R^h2、NR^g2C(O)R^f2、NR^g2C(O)OR^e2、C(＝NRⁱ)NR^g1R^h1、NR^g1C(＝NRⁱ)NR^g1R^h1、P(R^f2)₂、P(OR^e2)₂、P(O)R^e2R^f2、P(O)OR^e2OR^f2、S(O)R^f2、S(O)NR^g2R^h2、S(O)₂R^f2或S(O)₂NR^g2R^h2；R⁷和R⁸独立选自H、C_1-8烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基和杂环烷基烷基，各自被一个或多个取代基任选取代，所述取代基独立选自卤代、CN、NO₂、OH、C_1-4烷氧基、C_1-4卤代烷氧基、氨基、C_1-4烷基氨基、C_2-8二烷基氨基、C_1-6烷基、C_2-6链烯基和C_2-6炔基；R^8a和R^8b独立选自H、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6链烯基、C_2-6炔基、芳基、环烷基、芳基烷基和环烷基烷基；Cy¹、Cy²、Cy³和Cy⁴独立选自芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基，各自被1、2、3、4或5个取代基任选取代，所述取代基独立选自卤代、C_1-4烷基、C_2-4链烯基、C_2-4炔基、C_1-4卤代烷基、CN、NO₂、OR^e3、SR^e3、C(O)R^f3、C(O)NR^g3R^h3、C(O)OR^e3、OC(O)R^f3、OC(O)NR^g3R^h3、NR^g3R^h3、NR^g3C(O)R^h3、NR^g3C(O)OR^e3、C(＝NRⁱ)NR^g1R^h1、NR^g1C(＝NRⁱ)NR^g1R^h1、P(R^f3)₂、P(OR^e3)₂、P(O)R^e3R^f3、P(O)OR^e3OR^f3、S(O)R^f3、S(O)NR^g3R^h3、S(O)₂R^f3和S(O)₂NR^g3R^h3；R^a和R^b独立选自H、卤代、C_1-6烷基、C_2-6链烯基、C_2-6炔基、C_1-4卤代烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、环烷基烷基、杂芳基烷基、杂环烷基烷基、CN、NO₂、OR^e4、SR^e4、C(O)R^f4、C(O)NR^g4R^h4、C(O)OR^e4、OC(O)R^f4、OC(O)NR^g4R^h4、NR^g4R^h4、NR^g4C(O)R^h4、NR^g4C(O)OR^e4、C(＝NRⁱ)NR^g1R^h1、NR^g1C(＝NRⁱ)NR^g1R^h1、P(R^f4)₂、P(OR^e4)₂、P(O)R^e4R^f4、P(O)OR^e4OR^f4、S(O)R^f4、S(O)NR^g4R^h4、S(O)₂R^f4和S(O)₂NR^g4R^h4；R^c是H、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6链烯基、C_2-6炔基、芳基、环烷基、芳基烷基或环烷基烷基；R^d是H、OR^d1、CN或NO₂；R^d1是H、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6链烯基、C_2-6炔基、芳基、环烷基、芳基烷基或环烷基烷基；R^e1、R^e2、R^e3和R^e4独立选自H、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6链烯基、(C_1-6烷氧基)-C_1-6烷基、C_2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、环烷基烷基、杂芳基烷基和杂环烷基烷基；R^f1、R^f2、R^f3和R^f4独立选自H、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6链烯基、C_2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基和杂环烷基；R^g1、R^g2、R^g3和R^g4独立选自H、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6链烯基、C_2-6炔基、芳基、环烷基、芳基烷基和环烷基烷基；R^h1、R^h2、R^h3和R^h4独立选自H、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6链烯基、C_2-6炔基、芳基、环烷基、芳基烷基和环烷基烷基；或R^g1和R^h1与它们连接的N原子一起形成4元、5元、6元或7元杂环烷基；或R^g2和R^h2与它们连接的N原子一起形成4元、5元、6元或7元杂环烷基；或R^g3和R^h3与它们连接的N原子一起形成4元、5元、6元或7元杂环烷基；或R^g4和R^h4与它们连接的N原子一起形成4元、5元、6元或7元杂环烷基；Rⁱ是H、CN或NO₂；a为0或1；b为0或1；m为0或1；n为0或1；p为0或1；q为0或1；r为0或1；s为0或1；t为1、2、3、4、5或6；u为0、1、2、3、4、5或6；且v为0、1、2、3、4、5或6；前提条件是：a)如果环A是R²是H；-(Y¹)_q-(R^4a)_r-(Y²)_s-R^4b是H；且-(X¹)_m-(R^5a)_n-(X²)_p-R^5b是H；则-(R^3a)_a-(W)-R^3b不是：i)苯基、4-碘苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-甲基苯基、3-甲基苯基、2-甲基苯基、2，4-二甲基苯基、2，6-二甲基苯基、2，5-二甲基苯基、3，4-二甲基苯基、2-甲氧基苯基或2-二甲基氨基-5-硝基苯基；ii)-CH₂CH₂NR^xR^y，其中R^x和R^y各自独立是H、乙基、被氨基任选取代的-C(O)-二唑，或具有至少一个硝基取代基的苯基；或iii)C_1-3烷基、-C(O)-(C_1-4卤代烷基)、萘基或苄基；b)如果环A是具有至少两个甲基取代基的苯基；-(Y¹)_q-(R^4a)_r-(Y²)_s-R^4b是H；且-(X¹)_m-(R^5a)_n-(X²)_p-R^5b是H；则-(R^3a)_a-(W)-R^3b不是未取代的苯基；和c)如果环A是具有至少一个硝基取代基的苯基；-(Y¹)_q-(R^4a)_r-(Y²)_s-R^4b是H；且-(X¹)_m-(R^5a)_n-(X²)_p-R^5b是H；则-(R^3a)_a-(W)-R^3b不是被C_1-4烷基取代的吡唑基。