| 主权项 |
1.一种式I之PNA衍生物 q 为0或1, D' 为羟基、氢硫基、胺基、烷胺基或醯胺基, V 系相互独立为氧、硫、NR1, V' 系相互独立为氧、硫、NR1、U-(CR3R4)u基团、-C(O)- NH或U-(CH2CH2O)u基团、-CH2-C(O)-NH, U 系相互独立为氧、硫或NH, u' 系相互独立为1至10, W及W' 系相互独立为氧、硫或NR1, Y及Y' 系相互独立为羟基、氢硫基、氧基阴离子、 硫代酸酯或NR1R2, X及X' 系相互独立为U-(C2-C22-链烷二基)-U基团或U-(CH 2CH2-O)u'基团, 或为标记基团或交联基团,或促进摄入细胞内的基 团,或增加PNA衍生物对核酸结合亲和性之基团,其 系选自于由双官能的萤光素、玫瑰红、TAMRA、生 物素、芘、二硝基苯基、胆固醇基、碇、金刚 烷基、维生素E、青色素染料、大西基(dabcyl)、伊 登(edans)、理西多辛(lexitropsin)、补骨脂内酯、 BODIPY、ROX、R6G及狄氧宁(digoxygenin)基团所组成之群 组, Z及Z' 系相互独立为羟基、氢硫基、氧基阴离子、 硫代酸酯或NR1R2、C1-C22-烷基C1-C8-芳基烷基C1-C22-烷 基-UC1-C8芳基烷基-U、羟基-C1-C18-U'胺烷基-U、氢硫 基烷基-U、或式R7(CH2CH2-O)m基团,其中R7羟基、胺基 或C1-C22-烷氧基,及m为1至100, 或一种标记基团、或一种交联基团、或一种促进 摄入细胞内的基团、或一种增加PNA衍生物对核酸 结合亲和性之基团,其系选自于由单官能的或双官 能的萤光素、玫瑰红、TAMRA、生物素、芘、二硝 基苯基、胆固醇基、碇、金刚烷基、维生素E、 青色素染料、大西基(dabcyl)、伊登(edans)、理西多 辛(lexitropsin)、补骨脂内酯、BODIPY、ROX、R6G及狄氧 宁(digoxygenin)基团所组成之群组, R1及R2 系相互独立为由氢或C1-C6-烷基组成之基团, R3及R4 系相互独立为由氢或C1-C6-烷基组成之基团, 或胺基酸侧链基,V'中相邻的基团R3及R4亦可形成C5- C8-环烷基环, n 为0至10, m 为0至10, 且其中{聚}描述于式II 其中{嵌段}系相互独立选自式IIIA, 或式IIIB, 或式IVA至IVG, 其中各{嵌段}建构嵌段可为不同, 且其中 z" 为0至100, G 系选自基团(CR5R6)u'、C(O)NH-(CR1R2)t、或C(O)NH-(CH2CH2 O)u、-CH2CH2,其中t'为2至10, A 系相互独立为基团(CR1R2)s,其中s为1至3, B 系相互独立为芳香族基、杂芳香族基、或氢、 或羟基或C1-C18-烷基, D 系相互独立为基团(CR3R4)t,其中t为2至10, E 系相互独立为基团(CR5R6)u,其中相邻的R5及R8基亦 可形成C5-C8-环烷基环或螺化合物, R5及R8 系相互独立为氢或C1-C6-烷基或胺基酸侧链 基, 以及式I之PNA衍生物的生理上耐受之盐类, 其限制条件是至少一个Y、Y'、Z或Z'基为羟基、氢 硫基、氧基阴离子或硫代酸酯,且至少一个B基为 核酸硷基。 2.如申请专利范围第1项之PNA衍生物,其中u'为1至4 。 3.如申请专利范围第2项之PNA衍生物,其中u'为1。 4.如申请专利范围第1项之PNA衍生物,其中R1及R2为 氢。 5.如申请专利范围第1项之PNA衍生物,其中R3及R4为 氢。 6.如申请专利范围第1项之PNA衍生物,其中m'为2至10 。 7.如申请专利范围第1项之PNA衍生物,其中n为0至3。 8.如申请专利范围第1项之PNA衍生物,其中m为0至3。 9.如申请专利范围第1项之PNA衍生物,其中z"为1至20 。 10.如申请专利范围第9项之PNA衍生物,其中z"为4至15 。 11.如申请专利范围第1项之PNA衍生物,其中t'为6。 12.如申请专利范围第1项之PNA衍生物,其中s为1。 13.如申请专利范围第1项之PNA衍生物,其中t为2至4 。 14.如申请专利范围第13项之PNA衍生物,其中t为2。 15.如申请专利范围第1项之PNA衍生物,其中R5及R6为 氢。 16.如申请专利范围第1项之PNA衍生物,其中式I中至 少一个Y、Y'、Z或Z'基在pH介于4.5至14时,为氧基阴 离子或硫代酸酯。 17.如申请专利范围第16项之PNA衍生物,其中该pH介 于6.5至12。 18.如申请专利范围第16项之PNA衍生物,其中该pH介 于6.5至9。 19.如申请专利范围第1或16项之PNA衍生物,其中n及m 系相互独立为0。 20.如申请专利范围第1或16项之PNA衍生物,其中q为1 。 21.如申请专利范围第1或16项之PNA衍生物,其中W及W' 为酮基。 22.如申请专利范围第1或16项之PNA衍生物,其中Y及Y' 为羟基或氧基阴离子。 23.如申请专利范围第1或16项之PNA衍生物,其中V及V' 为氧基。 24.如申请专利范围第1或16项之PNA衍生物,其中X及X' 系相互独立为基团U-(C2-C22-链烷二基)-U或基团U-(CH2 CH2-O)u',其中u'为1至6。 25.如申请专利范围第24项之PNA衍生物,其中该U-(C2-C 22-链烷二基)-O基团为O-(C2-C22-链烷二基)-O。 26.如申请专利范围第25项之PNA衍生物,其中该U-(C2-C 22-链烷二基)-O基团为O-(CH2)2-6-O。 27.如申请专利范围第24项之PNA衍生物,其中该U-(CH2 CH2-O)u'基团为O-(CH2CH2-O)u'。 28.如申请专利范围第1或16项之PNA衍生物,其中X、X' 、Z及Z系相互独立的选自萤光素、玫瑰红、TAMRA或 青色素染料、生物素、大西基(dabcyl)、补骨脂内 酯、碇、DNP、胆固醇、维生素E'大西基(dabcyl)、 伊登(edans)、理西多辛(lexitropsin)、补骨脂内酯、 BODIPY'ROX、R6G或狄氧宁(digoxygenin)自由基。 29.如申请专利范围第1或16项之PNA衍生物,其中X、X ‵、Z及Z‵系相互独立的选自单磷酸盐、生物素 衍生物及萤光素衍生物。 30.如申请专利范围第1或16项之PNA衍生物,其中Z为 萤光标记且Z‵为焠熄剂。 31.如申请专利范围第1或16项之PNA衍生物,其中Z为 焠熄剂及Z‵为萤光标记。 32.如申请专利范围第1或16项之PNA衍生物,其中Z及Z ‵系相互独立为C1-C22-烷基, 或C1-C22-U基, 或羟基-C1-C18-U, 或胺烷基-U基, 或式R7-(CH2CH2-O)m基团,或氢硫基烷基-V基。 33.如申请专利范围第32项之PNA衍生物,其中该C1-C22- U基为C1-C22-烷氧基。 34.如申请专利范围第33项之PNA衍生物,其中该C1-C22- U基为C16-烷氧基。 35.如申请专利范围第32项之PNA衍生物,其中该羟基- C1-C18-U基为羟基-C1-C18-O。 36.如申请专利范围第35项之PNA衍生物,其中该羟基- C1-C18-U基为HO-(CH2)3-12-O。 37.如申请专利范围第32项之PNA衍生物,其中该胺基 烷基-U基为胺基烷氧基。 38.如申请专利范围第37项之PNA衍生物,其中该胺基 烷基-U基为6-胺基己氧基或5-胺基戊氧基。 39.如申请专利范围第32项之PNA衍生物,其中R7为OH或 NH2且m为1至6。 40.如申请专利范围第39项之PNA衍生物,其中该R7-(CH2 CH2-O)m基团为HO(CH2CH2-O)2。 41.如申请专利范围第39项之PNA衍生物,其中该R7-(CH2 CH2-O)m基团为HO(CH2CH2-O)6。 42.如申请专利范围第39项之PNA衍生物,其中该R7-(CH2 CH2-O)m基团为H2N(CH2CH2-O)2。 43.如申请专利范围第32项之PNA衍生物,其中该氢硫 基烷基-V基为氢硫基烷氧基。 44.如申请专利范围第43项之PNA衍生物,其中该氢硫 基烷基-V基为6-氢硫基己氧基。 45.如申请专利范围第1或16项之PNA衍生物,其中q为0 。 46.如申请专利范围第45项之PNA衍生物,其中D'为醯 胺基。 47.如申请专利范围第46项之PNA衍生物,其中D'为乙 醯胺基。 48.如申请专利范围第1或16项之PNA衍生物,其中D为( CH2)t。 49.如申请专利范围第48项之PNA衍生物,其中D为(CH2)2 。 50.如申请专利范围第1或16项之PNA衍生物,其中A、E 及G为CH2。 51.如申请专利范围第1或16项之PNA衍生物,其中B为 腺嘌呤、胞嘧啶、5-甲基胞嘧啶、鸟粪嘌呤、胸 腺嘧啶及尿嘧啶,或为嘌呤、2,6-二胺基嘌呤、N4N4- 乙桥胞嘧啶、N6N6-乙桥-2,6-二胺基嘌呤、5-(C3-C6)- 炔基尿嘧啶、5-(C3-C6)-炔基-胞嘧啶、5-(1-炔丙基胺 基)尿嘧啶、5-(1-炔丙基胺基)胞嘧啶、啡、9- 胺基乙氧基啡、5-氟尿嘧啶或假异胞嘧啶、5- (羟甲基)尿嘧啶、5-胺基尿嘧啶、假尿嘧啶、二氢 尿嘧啶、5-(C1-C6)-烷基尿嘧啶、5-(C1-C6)-烷基-胞嘧 啶、5-(C2-C6)-烯基胞嘧啶、5-氟胞嘧啶、5-氯尿嘧 啶、5-氯胞嘧啶、5-溴尿嘧啶、5-溴胞嘧啶、7-去 氮腺嘌呤、7-去氮鸟粪嘌呤、8-重氮嘌呤、或7-去 氮-7-经取代的嘌呤。 52.如申请专利范围第1或16项之PNA衍生物,其中硷基 序列系可直接的对抗肿瘤抑制基因、致癌基因或 末端酵素、端粒酵素、或其转录产物之部分。 53.如申请专利范围第52项之PNA衍生物,其中PNA之硷 基序列系可直接的对抗HA-ras传讯RNA转译作用之起 始。 54.如申请专利范围第1项之PNA衍生物,其系作为药 品。 55.如申请专利范围第1项之PNA衍生物,其系用于生 产药品治疗肿瘤。 56.如申请专利范围第1项之PNA衍生物,其系作为诊 断剂。 57.如申请专利范围第1项之PNA衍生物,其系用于侦 测微生物及/或病毒。 58.如申请专利范围第1项之PNA衍生物,其系用于侦 测及/或定量核酸。 59.如申请专利范围第1项之PNA衍生物,其系作为原 位杂交或萤光原位杂交之侦测试剂。 60.如申请专利范围第1项之PNA衍生物,其系作为反 意义药剂、抗-基因药剂、诱饵药剂或嵌合体药剂 上之用途。 61.如申请专利范围第30项之PNA衍生物,其系作为分 子灯标。 62.如申请专利范围第31项之PNA衍生物,其系作为分 子灯标。 63.一种侦测试剂,其系包含如申请专利范围第1至53 项之PNA衍生物。 64.一种PNA晶片,其系包含如申请专利范围第1项之 PNA衍生物及一适于制造微阵列(microarray)之基板。 65.一种生物感应器,其系包含如申请专利范围第1 项之PNA衍生物及一适于自PNA衍生物至侦测装置传 导讯号之基板。 66.一种供预防及/或治疗伴随特定基因表现或过度 表现之疾病的医药组成物,其包含如申请专利范围 第1-29或32-53项中任何一项之PNA衍生物及其它医药 学上耐受的适当添加剂及/或赋形剂。 67.一种反股药剂,其包含如申请专利范围第1至53项 中任何一项之PNA衍生物。 68.一种抗-基因药剂,其包含如申请专利范围第1至 53项中任何一项之PNA衍生物。 69.一种诱饵药剂,其包含如申请专利范围第1至53项 中任何一项之PNA衍生物。 70.一种嵌合体药剂,其包含如申请专利范围第1至53 项中任何一项之PNA衍生物。 71.一种制备式I之PNA衍生物的方法,其中 a) 将醯胺基核酸之C端联结至固相-结合的磷醯化 试剂,或C-端磷酸化的醯胺基核酸结合至固体支持 物, b) 将PNA寡聚物之骨干用活化的单体延伸, c) 视须要将N-端与磷醯化试剂反应。 72.如申请专利范围第71项之方法,其中制备PNA系使 用t-丁氧基羰基(BOC)、9-茀基甲氧羰基(Fmoc)或单甲 氧基三苯甲基(Mmt)保护基团。 73.如申请专利范围第71或72项之方法,其中制备PNA 系使用固体支持物。 74.如申请专利范围第73项之方法,其中系使用CPG、 tentagel或胺甲基聚苯乙烯作为固体支持物。 75.一种生产如申请专利范围第66项之医药组成物 的方法,其中 a) 制备如申请专利范围第1-29或32-53项之PNA衍生物, 及 b) 再添加在医药学上耐受的适当添加剂及/或赋形 剂。 76.一种生产PNA晶片之方法,其中申请专利范围第1 至53项中任何一项之PNA衍生物,可先新鲜制备后固 定在固体支持物上或PNA衍生物以直接制备在支持 物上。 77.如申请专利范围第71项的方法,其中PNA再用色层 分析法或电泳另行纯化,以利用磷自由基之酸性特 性。 78.如申请专利范围第77项之方法,其中PNA衍生物系 用色层分析法纯化,使用硷性的固定相及其中内含 酸或盐梯度之溶析液。 79.如申请专利范围第78项之方法,其中固定相是阴 离子交换器或混合-模式相。 图式简单说明: 图1a、1b、2b及3b显示末端Z及Z'自由基的实施例。 图2a及3a显示桥联X及X'自由基之实施例。 图4a、4b、4c及4d显示磷醯化试剂之实施例。 图5a及5b显示PNAN端单一的(A、B)及多重(C至E)衍生化 反应之实施例。 图6显示固相合成中支持物-结合试剂之实施例。 图7、8及9显示合成C-及N-端修饰的PNA之实施例。 |
