FBP酶抑制剂与抗糖尿病药联合用于治疗糖尿病

摘要

本发明公开将至少一种FBP酶抑制剂与至少一种其他类型的抗糖尿病药物联合用于治疗。

主权项

1.药用组合物，该组合物包括药用有效量的至少一种胰岛素促分泌素和药用有效量的至少一种FBP酶抑制剂，其中所述胰岛素促分泌素是一种磺脲抗糖尿病药、非磺脲或胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂；其中，所述磺脲抗糖尿病药选自式XV的化合物、格列苯脲、唑磺脲、醋磺环己脲、氯磺丙脲、格列波脲、甲苯磺丁脲、甲磺氮脲、格列吡嗪、格列齐特、格列喹酮、茚磺环己脲、苯磺丁脲、甲磺环己脲和格列美脲：式(XV)中：A选自氢、卤代、烷基、烷酰基、芳基、芳烷基、杂芳基和环烷基：以及B选自烷基、环烷基和杂环烷基；其中，所述非磺脲选自米格列奈、BTS-67582、瑞格列奈和那格列奈；其中，所述胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂为NN-2211、exendin或exendin激动剂；以及其中，所述FBP酶抑制剂与FBP酶的AMP位点结合，并且所述FBP酶抑制剂选自式I和IA化合物或其药学上可接受的前体药物和盐，其中式I和IA如下：其中式I和IA化合物在体内或体外被转化为M-PO₃²，它们为FBP酶抑制剂，式中：Y独立选自-O-和-NR⁶，前提是当Y为-O-时，那么连接于-O-上的R¹独立选自-H、烷基、任选取代的芳基、任选取代的脂环基，其中所述环状部分含有碳酸根或硫代碳酸根，任选取代的-芳烷基、-C(R²)₂OC(O)NR²₂、-NR²-C(O)-R³、-C(R²)₂-OC(O)R³、-C(R²)₂O-C(O)OR³、-C(R²)₂OC(O)SR³、-烷基-S-C(O)R³、-烷基-S-S-烷基羟基和-烷基-S-S-S-烷基羟基；当Y为-NR⁶-，那么与-NR⁶-连接的R¹独立选自-H、-[C(R²)₂]_q-COOR³、-C(R⁴)₂COOR³、-[C(R²)₂]_q-C(O)SR和-亚环烷基-COOR³，其中q为1或2；当只有一个Y为-O-，其中-O-不是含有另一个Y的环状基团的一部分时，那么另一个Y为N(R¹⁸)-(CR¹²R¹³)-C(O)-R¹⁴；和当Y独立选自-O-和-NR⁶时，R¹和R¹一起为烷基-S-S-烷基-和形成环状基团，或者，R¹和R¹一起形成：其中：a)V选自芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、1-炔基和1-链烯基；或者V和Z通过另外的3-5个原子相连一起形成环状基团，任选含有1个杂原子，所述环状基团在与V相邻的Y的β和γ位上与芳基稠合；或者Z选自-CHR²OH、-CHR²OC(O)R³、-CHR²OC(S)R³、-CHR²OC(S)OR³、-CHR²OC(O)SR³、-CHR²OCO₂R³、-OR²、-SR²、-CHR²N₃、-CH₂芳基、-CH(芳基)OH、-CH(CH＝CR²₂)OH、-CH(C≡CR²)OH、-R²-NR²、₂、-OCOR³、-OCO₂R³、-SCOR³、-SCO₂R³、-NHCOR²、-NHCO₂R³、-CH₂NH芳基、-(CH₂)_p-OR²和-(CH2)_pSR²，其中p为2或3的整数；或者Z和W通过另外的3-5个原子相连一起形成环状基团，任选含有一个杂原子，且V必须是芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基；或者W和W’独立选自-H、烷基、芳烷基、脂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、1-链烯基和1-炔基；或者W和W’通过另外的2-5个原子一起形成环状基团，任选含有0-2个杂原子，且V必须是芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基；b)V²、W²和W”独立选自-H、烷基、芳烷基、脂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、1-链烯基和1-炔基；Z²选自-CHR²OH、-CHR²OC(O)R³、-CHR²OC(S)R³、-CHR²OCO₂R³、-CHR²OC(O)SR³、-CHR²OC(S)OR³、-CH(芳基)OH、-CH(CH＝CR²₂)OH、-CH(C≡CR²)OH、-SR²、-CH₂NH芳基、-CH₂芳基；或者V²与Z²通过另外的3-5个原子相连一起形成含有5-7个环原子的环状基团，任选含有1个杂原子，且被下列基团取代：羟基、酰氧基、烷氧基羰基氧基或芳氧基羰基氧基，所述取代基连接于距离连接于磷的Y三个原子的碳原子上；c)Z’选自-OH、-OC(O)R³、-OCO₂R³和-OC(O)SR³；D’为-H；D”选自-H、烷基、-OR²、-OH和-OC(O)R³；每个W³独立选自-H、烷基、芳烷基、脂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、1-链烯基和1-炔基；前提是：a)V、Z、W、W’不全是-H，且V²、Z²、W²、W”不全是-H；和R²选自R³和-H；R³选自烷基、芳基、脂环基和芳烷基；每个R⁴独立选自-H、亚烷基、-亚烷基芳基和芳基，或者R⁴和R⁴通过2-6个原子、任选含有一个选自O、N和S的杂原子连在一起；R⁶选自-H、低级烷基、酰氧基烷基、烷氧基羰基氧基烷基和低级酰基；n为1-3的整数：R¹⁸独立选自H、低级烷基、芳基和芳烷基，或者R¹²和R¹⁸通过1-4个碳原子相连一起形成环状基团；每个R¹²和每个R¹³独立选自H、低级烷基、低级芳基、低级芳烷基，所有这些基团任选被取代，或者R¹²和R¹³通过2-6个碳原子相连一起形成任选包括1个选自O、N和S的杂原子的环状基团；每个R¹⁴独立选自-OR¹⁷、-N(R¹⁷)₂、-NHR¹⁷、SR¹⁷和-NR²R²⁰；R¹⁵选自-H、低级烷基、低级芳基和低级芳烷基，或者R¹⁵和R¹⁶通过2-6个原子相连一起形成环状基团，其中所述环状基团任选包括一个选自O、N和S的杂原子；R¹⁶选自-(CR¹²R¹³)_n-C(O)-R¹⁴、-H、低级烷基、低级芳基和低级芳烷基，或者R¹⁵和R¹⁶通过2-6个原子相连一起形成环状基团，其中所述环状基团任选包括一个选自O、N和S的杂原子；每个R¹⁷独立选自低级烷基、低级芳基和低级芳烷基，或者当R¹⁴为-N(R¹⁷)₂时，两个R¹⁷通过2-6个原子相连一起形成环状基团，其中所述环状基团任选包括一个选自O、N和S的杂原子；R²⁰选自-H、低级R³和-C(O)-低级R³；其中M为：其中：U⁶和V⁶独立选自氢、羟基和酰氧基，或者U⁶和V⁶一起形成含有至少一个氧的低级环；W⁶选自氨基和低级烷氨基；和Z⁶选自烷基和卤素；或者M为下式：其中：A²选自-NR⁸₂、-NHSO₂R³、-OR²⁵、-SR²⁵、卤素、低级烷基、-CON(R⁴)₂、胍、脒、-H和全卤代烷基；E²选自-H、卤素、低级烷硫基、低级全卤代烷基、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、低级烷氧基、-CN和-NR⁷₂；X³选自-烷基(羟基)-；-烷基-；-炔基-；-芳基-；-羰基-烷基-；-1，1-二卤代烷基-；-烷氧基烷基-；-烷基氧基-；-烷硫基烷基-；-烷硫基-；-烷基氨基羰基-；-烷基羰基氨基-；脂环基-；-芳烷基-；-烷基芳基-；-烷氧基羰基-；-羰基氧基烷基-；-烷氧基羰基氨基-和-烷氨羰基氨基-，所有这些基团均可被取代，前提是X³不被下列基团取代：-COOR²、-SO₃H或-PO₃R²₂；Y³选自-H、烷基、链烯基、炔基、芳基、脂环基、芳烷基、芳基氧基烷基、烷氧基烷基、-C(O)R³、-S(O)₂R³、-C(O)-R¹¹、-CONHR³、-NR²₂和-OR³，除氢外，所有的基团均可被取代；每个R⁴独立选自-H和烷基，或者两个R⁴形成环状烷基；R²⁵选自低级烷基、低级芳基、低级芳烷基和低级脂环基；每个R⁷独立选自-H、低级烷基、低级脂环基、低级芳烷基、低级芳基和-C(O)R¹⁰；每个R⁸独立选自-H、低级烷基、低级芳烷基、低级芳基、低级脂环基、-C(O)R¹⁰，或者两个R⁸形成二配位烷基；R¹⁰选自-H、低级烷基、-NH₂、低级芳基和低级全卤代烷基；R¹¹选自烷基、芳基、-NR²₂和-OR²；或者M为下式：其中：A、E和L独立选自-NR⁸₂、-NO₂、-H、-OR⁷、SR⁷、-C(O)NR⁴₂、卤代、-COR¹¹、-SO₂R³、胍、脒、-NHSO₂R²⁵、-SO₂NR⁴₂、-CN、亚砜、全卤代酰基、全卤代烷基、全卤代烷氧基、C₁-C₅烷基、C₂-C₅链烯基、C₂-C₅炔基和低级脂环基，或者A和L一起形成环状基团，或者L和E一起形成环状基团，或者E和J一起形成环状基团，所述环状基团选自芳基、环状烷基和杂环基；J选自-NR⁸₂、-NO₂、-H、-OR⁷、-SR⁷、-C(O)NR⁴₂、卤代、-C(O)R¹¹、-CN、磺酰基、亚砜、全卤代烷基、羟基烷基、全卤代烷氧基、烷基、卤代烷基、氨基烷基、链烯基、炔基、脂环基、芳基和芳烷基，或者J和Y形成选自下列的环状基团：芳基、环状烷基和杂环烷基；X³选自-烷基(羟基)-；-烷基-；-炔基-；-芳基-；-羰基-烷基-；-1，1-二卤代烷基-；-烷氧基烷基-；-烷基氧基-；-烷硫基烷基-；-烷硫基-：-烷基氨基羰基-；-烷基羰基氨基-；-脂环基-；-芳烷基-；-烷基芳基-；-烷氧基羰基-；-羰基氧基烷基-；-烷氧基羰基氨基-；和-烷氨基羰基氨基-，所有这些基团均可被取代，前提是X³不被下列基团取代：-COOR²、-SO₃H或-PO₃R²²；Y³选自-H、烷基、链烯基、炔基、芳基、脂环基、芳烷基、芳基氧基烷基、烷氧基烷基、-C(O)R³、-S(O)₂R³、-C(O)-R¹¹、-CONHR³、-NR²₂和-OR³，除H外，所有基团任选被取代；每个R⁴独立选自-H和烷基，或者两个R⁴一起形成环状烷基；R²⁵选自低级烷基、低级芳基、低级芳烷基和低级脂环基；每个R⁷独立选自-H、低级烷基、低级脂环基、低级芳烷基、低级芳基和-C(O)R¹⁰；每个R⁸独立选自-H、低级烷基、低级芳烷基、低级芳基、低级脂环基、-C(O)R¹⁰，或者两个R⁸一起形成二配位烷基；R¹⁰选自-H、低级烷基、-NH₂、低级芳基和低级全卤代烷基；和R¹¹选自烷基、芳基-NR²₂和-OR²；或者M为下式：其中：B⁵选自-NH-、-N＝和-CH＝；D⁵选自Q⁵选自-C＝和-N-；前提是：当B⁵为-NH-时，Q⁵为-C＝且D⁵为当B⁵为-CH＝时，Q⁵为-N-且D⁵为当B⁵为-N＝时，D⁵为且Q⁵为-C＝；A、E和L独立选自-NR⁸₂、-NO₂、-H、-OR⁷、-SR⁷、-C(O)NR⁴₂、卤代、-COR¹¹、-SO₂R³、胍、脒、-NHSO₂R²⁵、-SO₂NR⁴₂、-CN、亚砜、全卤代酰基、全卤代烷基、全卤代烷氧基、C₁-C₅烷基、C₂-C₅链烯基、C₂-C₅炔基和低级脂环基或者A和L一起形成环状基团，或者L和E一起形成环状基团，或者E和J一起形成环状基团，所述环状基团选自芳基、环烷基和杂环基；J选自-NR⁸₂、-NO₂、-H、-OR⁷、-SR⁷、-C(O)NR⁴₂、卤代、-C(O)R¹¹、-CN、磺酰基、亚砜、全卤代烷基、羟基烷基、全卤代烷氧基、烷基、卤代烷基、氨基烷基、链烯基、炔基、脂环基、芳基和芳烷基，或者与Y一起形成选自下列的环状基团：芳基、环状烷基和杂环烷基；X³选自-烷基(羟基)-、-烷基-、-炔基-、-芳基-、-羰基烷基-、-1，1-二卤代烷基-、-烷氧基烷基-、-烷基氧基-、-烷硫基烷基-、-烷硫基-、烷基氨基羰基-、-烷基羰基氨基-、-脂环基-、-芳烷基-、烷基芳基-、-烷氧基羰基-、-羰基氧基烷基-、-烷氧基羰基氨基-和-烷氨基羰基氨基-，所有这些基团均可被取代；前提是X³不被下列基团取代：-COOR²、-SO₃H或-PO₃R²₂；Y³选自-H、烷基、链烯基、炔基、芳基、脂环基、芳烷基、芳基氧基烷基、烷氧基烷基、-C(O)R³、-S(O)₂R³、-C(O)-R¹¹、-CONHR³、-NR²₂和-OR³，除H外，所有基团任选被取代：R⁴独立选自-H和烷基，或者R⁴和R⁴一起形成环状烷基；R²⁵选自低级烷基、低级芳基、低级芳烷基和低级脂环基；R⁷独立选自-H、低级烷基、低级脂环基、低级芳烷基、低级芳基和-C(O)R¹⁰；R⁸独立选自-H、低级烷基、低级芳烷基、低级芳基、低级脂环基、-C(O)R¹⁰，或者它们一起形成二配位烷基；R¹⁰选自-H、低级烷基、-NH₂、低级芳基和低级全卤代烷基；R¹¹选自烷基、芳基、-NR²₂和-OR³；或者M为-X-R⁵，R⁵选自下式：其中：每个G独立选自C、N、O、S和Se，且其中不超过一个G为O、S或Se，和不超过一个G为N；每个G’独立选自C和N，其中不超过两个G’为N；A选自-H、-NR⁴₂、-CONR⁴₂、-CO₂R³、卤代、-S(O)R³、-SO₂R³、烷基、链烯基、炔基、全卤代烷基、卤代烷基、芳基、-CH₂OH、-CH₂NR⁴₂、-CH₂CN、-CN、-C(S)NH₂、-OR³、-SR³、-N₃、-NHC(S)NR⁴₂、-NHAc和零；每个B和D独立选自-H、烷基、链烯基、炔基、芳基、脂环基、芳烷基、烷氧基烷基、-C(O)R¹¹、-C(O)SR³、-SO₂R¹¹、-S(O)R³、-CN、-NR⁹₂、-OR³、-SR³、全卤代烷基、卤代、-NO₂和零，除-H、-CN、全卤代烷基、-NO₂和卤代外，所有其他基团均任选被取代：E选自-H、烷基、链烯基、炔基、芳基、脂环基、烷氧基烷基、-C(O)OR³、-CONR⁴₂、-CN、-NR⁹₂、-NO₂、-OR³、-SR³、全卤代烷基、卤代和零，除-H、-CN、全卤代烷基和卤代外，所有其他基团均任选被取代：J选自-H和零；X为任选取代的连接基团，该基团通过2-4个原子将R⁵与磷原子连接，包括0-1个选自N、O和S的杂原子，除下述情况外：如果X为脲或氨基甲酸根，那么存在2个杂原子，所述原子的数目是由R⁵和磷原子之间的最短途径确定的，其中所述与磷原子连接的原子为碳原子，且其中：X选自呋喃-2，5-二基、-烷基(羟基)-、-炔基-、-杂芳基-、-羰基烷基-、-1，1-二卤代烷基-、-烷氧基烷基-、-烷基氧基-、-烷硫基烷基-、-烷硫基-、-烷基氨基羰基-、-烷基羰基氨基-、-烷氧基羰基-、-羰基氧基烷基-、-烷氧基羰基氨基-和-烷氨基羰基氨基-，所有这些基团均可被取代；前提是X不被下列基团取代：-COOR²、-SO₃H或-PO₃R²₂：R²选自R³和-H；R³选自烷基、芳基、脂环基和芳烷基；每个R⁴独立选自-H和烷基，或者R⁴和R⁴一起形成环状烷基；每个R⁹独立选自-H、烷基、芳烷基和脂环基，或者R⁹和R⁹一起形成环状烷基或杂环基，其中所述杂原子选自O、S和N；R¹¹选自烷基、芳基、-NR²₂和-OR²；和前提是：1)当G’为N时，A、B、D或E分别为零；2)A和B或A、B、D和E中至少一个不是选自-H或零；3)当R⁵为6元环时，那么X不是任何两个原子的连接基团、任选取代的-烷基氧基-或任选取代的-烷硫基-；4)当G为N时，A或B分别不是卤素或直接通过杂原子与G连接的基团：5)当X不是-芳基-时，那么R⁵不被下列基团取代：两个或多个芳基；或者M为下式：其中：G”选自-O-和-S-；A²、L²、E²和J²选自-NR⁴₂、-NO²、-H、-OR²、-SR²、-C(O)NR⁴₂、卤代、-COR¹¹、-SO₂R³、胍基、脒基、芳基、芳烷基、烷氧基烷基、-SCN、-NHSO₂R⁹、-SO₂NR⁴₂、-CN、-S(O)R³、全卤代酰基、全卤代烷基、全卤代烷氧基、C₁-C₅烷基、C₂-C₅链烯基、C₂-C₅炔基和低级脂环基，或者L²和E²或E²和J²一起形成成环的环状基团；X²选自-CR²₂-、-CF₂-、-CR²₂-O-、-CR²₂-S-、-C(O)-O-、-C(O)-S-、-C(S)-O-和-CR²₂-NR¹⁹-，且其中与磷相连的原子为碳原子；前提是X²不被下列基团取代：-COOR²、-SO₃H或-PO₃R²₂；R²选自R³和-H；R³选自烷基、芳基、脂环基和芳烷基；每个R⁴独立选自-H和烷基，或者R⁴和R⁴一起形成环状烷基；每个R⁹独立选自-H、烷基、芳烷基和脂环基，或者R⁹和R⁹一起形成环状烷基；R¹¹选自烷基、芳基、-NR²₂和-OR²；R¹⁹选自低级烷基、-H和-COR²；或者M为-X⁴-R⁵⁵，在此R⁵⁵选自：其中：G²选自C、O和S；G³和G⁴独立选自C、N、O和S；其中：a)G²、G³和G⁴中不超过一个为O或S；b)当G²为O或S时G³和G⁴中不超过一个为N；c)G²、G³和G⁴中至少一个为C；和d)G²、G³和G⁴不全是C；G⁵、G⁶、G⁷独立选自C和N，其中G⁵、G⁶和G⁷中不超过两个为N；J³、J⁴、J⁵、J⁶和J⁷独立选自-H、-NR⁴₂、-CONR⁴₂、-CO₂R³、卤代、-S(O)₂NR⁴₂、-S(O)R³、-SO₂R³、烷基、链烯基、炔基、亚烷基芳基、全卤代烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、亚烷基-OH、-C(O)R¹¹、-OR¹¹、-亚烷基-NR⁴₂、-亚烷基-CN、-CN、-C(S)NR⁴₂、-OR²、-SR²、-N₃、-NO₂、-NHC(S)NR⁴₂和-NR²¹COR²；X⁴选自：i)具有2-4个原子的连接基团，由连接芳环碳和磷原子之间的最少原子数测定，选自-呋喃基-、-噻吩基-、-吡啶基-、-噁唑基-、-咪唑基-、-苯基-、-嘧啶基-、-吡嗪基-和-炔基-，所有这些基团任选被取代；和ii)具有3-4个原子的连接基团，由连接芳环碳和磷原子之间的最少原子数测定，选自-烷基羰基氨基-、-烷氨基羰基-、-烷基氧基羰基-、-烷基氧基-和-烷基氧基烷基-，所有这些基团任选被取代；R¹¹选自烷基、芳基、-NR²₂和-OR²；R²⁰选自-H、低级R³和-C(O)-(低级R³)；R²¹选自-H和低级R³；前提是：1)当G⁵、G⁶或G⁷为N时，J⁴、J⁵或J⁶分别为零；2)当X⁴为取代的呋喃基时，那么J³、J⁴、J⁵和J⁶中至少一个不为-H或零；3)当X⁴不是取代的呋喃基时，那么式VII-5中的J³、J⁴、J⁵和J⁶或式VII-6中的J³、J⁴、J⁵、J⁶和J⁷中至少两个不为-H或零；4)当G²、G³或G⁴为O或S时，J³、J⁴或J⁵分别为零；5)当G³或G⁴为N时，那么J⁴或J⁵分别不为卤素或通过杂原子与G³或G⁴直接相连的基团；6)如果两个Y均为-NR⁶-，且R¹和R¹不相连形成环状氨基磷酸酯，那么至少一个R¹为-(CR¹²R¹³)_n-C(O)-R¹⁴；7)当X⁴为-亚烷基羰基氨基-或-亚烷氨基羰基-时，那么G⁵、G⁶和G⁷不全是C；8)当X⁴为-亚烷氧基亚烷基-，且G⁵、G⁶和G⁷均为C时，J⁴和J⁶均不被酰化的胺取代；9)当R⁵⁵为取代的苯基时，J⁴、J⁵和J⁶不为嘌呤基、嘌呤基亚烷基、去氮杂-嘌呤基、或去氮杂嘌呤基亚烷基；10)只有当另一个YR¹为-NR¹⁸-C(R¹²R¹³)_n-C(O)-R¹⁴时，R¹才选自低级烷基；11)当R⁵⁵为取代的苯基，且X⁴为1，2-乙炔基时，J⁴或J⁶不为杂环基；12)当X⁴为1，2-乙炔基时，那么G⁵或G⁷不能为N。