组织蛋白酶半胱氨酸蛋白酶抑制剂

摘要

本发明涉及一类具有通式(I)的化合物，可作为半胱氨酸蛋白酶抑制剂，包括但不限于组织蛋白酶K、L、S和B的抑制剂。这些化合物可用作骨吸收抑制剂来治疗疾病，如骨质疏松症。

主权项

1.一种下式的化合物：其中R¹是氢，R²是氢，或R¹和R²与跟它们相连的碳原子一起构成C_3-8环烷基的环，其中所述环系任选地被一个或两个独立地选自C_1-6烷基、羟烷基、卤烷基或卤素的取代基取代；每个R³独立地选自下述基团：氢、卤素和C^1-2烷基，其中所述烷基任选地被卤素取代；或者两个R³基团与跟它们相连的碳一起构成C_3-4的环烷基环，其中所述基团任选地被卤素取代；D是芳基或杂芳基，其中每个所述的芳基或杂芳基任选地在碳或杂原子上被一个至五个独立地选自下述基团的取代基取代：C_1-6烷基、卤代烷基、卤素、酮基、烷氧基、-SR⁶、-SR⁷、-OR⁶、-OR⁷、-N(R⁷)₂、-SO₂R⁶和-SO₂R⁸；E是芳基，其任选地在碳或杂原子上被一个至五个独立地选自下述基团的取代基取代：C_1-6烷基、卤代烷基、卤素、酮基、烷氧基、-SR⁶、-SR⁷、-OR⁶、-OR⁷、-N(R⁷)₂、-SO₂R⁶和-SO₂R⁸；R⁵是-SO_mR⁷、-SO_mR⁶、-R⁸SR⁶、SO_mN(R^c)(R^d)、-SO_mCH(R⁸)(R⁹)、-SO_m(C_1-6烷基)C(O)(C_0-6烷基)NR¹⁰、-SO_m(C_1-6烷基)N(R¹⁰)₂、-SO_m(C_1-6烷基)R¹⁰；-SO_m(C_3-8环烷基)R¹⁰；-SO₂N(R⁸)C(O)(R⁷)或-SO₂(R⁸)C(O)N(R⁷)₂；-NR⁸C(O)NR⁸S(O)₂R⁶、-OSO₂R⁸、-N(R⁸)SO₂(R⁸)、-C(R⁸)(R⁹)SC(R⁸)(R⁹)(R⁶)或R⁸S-、-C(O)C(R^a)(R^b)S(R^a)；其中所述基团在碳或杂原子上任选地被一个至五个独立地选自下述基团的取代基取代：C_1-6烷基、卤素、酮基、氰基、卤代烷基、羟烷基、-OR⁶、-OR⁷、-NO₂、-NH₂、-NHS(O)₂R⁸、-R⁶SO₂R⁷、-SO₂R⁷、-SO(R⁷)、-SR⁷、-SR⁶、-SO_mN(R^c)(R^d)、-SO_mN(R⁸)C(O)(R⁷)、-C(R⁸)(R⁹)N(R⁸)(R⁹)、-C(R⁸)(R⁹)OH、-COOH、-C(O)(O)(R⁷)、-C(O)(O)C(R⁷)₃、-C(R^a)(R^b)C(O)N(R^a)(R^b)、-C(O)(R^a)、-N(R⁸)C(R⁸)(R⁹)(R⁶)、-N(R⁸)CO(R⁶)、-NH(CH₂)₂OH、-NHC(O)OR⁸、-Si(CH₃)₃、杂环基、芳基、杂芳基、(C_1-4烷基)杂芳基和(C_1-4烷基)芳基；其中R⁵定义各不相同；R⁶是氢、芳基、芳基(C_1-4)烷基、(C_1-4烷基)芳基、杂芳基、杂芳基(C_1-4)烷基、(C_1-4烷基)杂芳基、C_3-8环烷基、C_3-8环烷基(C_1-4)烷基或杂环基(C_1-4)烷基，其中所述基团任选地被一个、两个或三个独立地选自下述基团的取代基取代：卤素、烷氧基和-SO₂R⁷；R⁷是氢或任选地被一个、两个或三个独立地选自下述基团的取代基取代的C_1-6烷基：卤素、烷氧基、氰基、-N(R⁸)(R⁹)和-SR⁸；R⁸是氢或C_1-6烷基；R⁹是氢或C_1-6烷基；R¹⁰是氢、C_1-6烷基、氰基、芳基、杂芳基、杂环基、SO_m杂芳基、(C＝N)O(C_1-6烷基)或(C_1-6烷基)NH(SO_m)杂芳基；R^a是氢、C_1-6烷基、(C_1-6烷基)芳基、(C_1-6烷基)羟基、-O(C_1-6烷基)、羟基、卤素、芳基、杂芳基、C_3-8环烷基或杂环基，其中所述的烷基、芳基、杂芳基、C_3-8环烷基和杂环基可以任选地在碳原子或杂原子上被一个、两个或三个独立地选自C_1-6烷基或卤素的取代基取代；R^b是氢、C_1-6烷基、(C_1-6烷基)芳基、(C_1-6烷基)羟基、烷氧基、羟基、卤素、芳基、杂芳基、C_3-8环烷基或杂环基，其中所述的烷基、芳基、杂芳基、C_3-8环烷基和杂环基可以任选地在碳原子或杂原子上被一个、两个或三个独立地选自C_1-6烷基和卤素基团的取代基取代；或者R^a和R^b可以与跟它们相连的或处于它们之间的碳原子一起形成C_3-8环烷基或C_3-8杂环基，其中所述的3-8元环系可任选地被一个或两个独立地选自C_1-6烷基和卤素的取代基取代；R^c是氢或C_1-6烷基，它任选地被一个、两个或三个独立地选自卤素和-OR⁶的取代基取代；R^d是氢或C_1-6烷基，它任选地被一个、两个或三个独立地选自卤素和-OR⁶的取代基取代；或者R^c和R^d可以与跟它们相连的或处于它们之间的氮原子一起形成C_3-8杂环基的环，其中所述环任选地被一个或两个独立地选自C_1-6烷基、卤素、羟烷基、羟基、烷氧基和酮基的取代基取代；n是从1到3的整数；m是从0到2的整数；p是从1到3的整数；其中，所述芳基指的是任何稳定的在每个环中最多有12个原子的单环或二环碳环，其中至少一个环是芳香环；所述杂芳基是一种稳定的单环、二环或三环体系，每个环中最多有10个原子，其中至少一个环是芳香环并且包含从1到4个选自O、N和S的杂原子；或其药学上可接受的盐或立体异构体。