蛋白酶抑制剂的制备和用途

摘要

本发明公开式I的化合物或其立体异构体、互变异构体或药物可接受的盐或溶剂合物，其中，X为－C(R³R⁴)－；Y为－N(R⁵)－；Z为－C(＝N－R^5′)－；且R¹、R²、R³及R⁴如说明书中所定义；及包含式I的化合物的药物组合物。本发明也公开抑制天冬氨酰蛋白酶的方法，且尤其是治疗心血管疾病、认知及神经退化性疾病的方法及抑制人类免疫缺乏病毒、半胱氨酸蛋白酶、组织蛋白酶D及原虫酶的方法。本发明也公开组合使用式I的化合物与胆碱酯酶抑制剂或覃毒碱拮抗剂治疗认知或神经退化性疾病的方法。

主权项

1.一种具有如下结构式的化合物，结构式I或其立体异构体、互变异构体或药物可接受的盐或溶剂合物，其中：X为-C(R³R⁴)-；Y为-N(R⁵)-；Z为-C(＝N-R⁵′)-；且视需要：(i)R⁵及R¹可连接在一起形成具有1至4个独立选自O、S、N及-N(R)-的杂原子的3-至7-元杂环基、杂环烯基或杂芳基环，其中当所述环为杂环基或杂环烯基时，所述环视需要经1至5个独立选定的R¹⁴部分及/或经酮基取代；或(ii)R²及R³可连接在一起形成具有0至4个独立选自O、S、N及-N(R)-的杂原子的3-至7-元环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳基或杂芳基环，其中当所述环为环烷基、环烯基、杂环基或杂环烯基时，所述环视需要经1至5个独立选定的R¹⁴部分及/或经酮基取代；或其中R为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、芳基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基环烷基、-OR¹⁵、-C(O)R⁸、-C(O)OR⁹、-S(O)R¹⁰、-S(O)₂R¹⁰、-C(O)N(R¹¹)(R¹²)、-S(O)N(R¹¹)(R¹²)或-S(O)₂N(R¹¹)(R¹²)；R¹及R²独立地选自下列各基团：H、烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基环烷基烷基、杂芳基环烷基烷基、芳基杂环烷基烷基、杂芳基杂环烷基烷基、环烷基、芳基环烷基、杂芳基环烷基、杂环烷基、芳基杂环烷基、杂芳基杂环烷基、烯基、芳基烯基、环烯基、芳基环烯基、杂芳基环烯基、杂环烯基、芳基杂环烯基、杂芳基杂环烯基、炔基、芳基炔基、芳基、环烷基芳基、杂环烷基芳基、杂环烯基芳基、杂芳基、环烷基杂芳基、杂环烷基杂芳基、环烯基芳基、杂环烯基芳基、-OR¹⁵、-CN、-C(O)R⁸、-C(O)OR⁹、-S(O)R¹⁰、-S(O)₂R¹⁰、-C(O)N(R¹¹)(R¹²)、-S(O)N(R¹¹)(R¹²)、-S(O)₂N(R¹¹)(R¹²)、-NO₂、-N＝C(R⁸)₂及-N(R⁸)₂，前提是，并非两者均选自-NO₂、-N＝C(R⁸)₂及-N(R⁸)₂；或视需要R¹及R²一起形成具有0至4个，优选0-2个独立选自O、S、N及-N(R)-的杂原子的3-至7-元环烷基、环烯基、杂环基或杂环烯基环，其中该环视需要经1至5个独立选定的R¹⁴部分及/或经酮基取代；R⁵及R⁵′在每次出现时独立地选自下列各基团：H、OH、-NHR¹、-O-烷基、烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基或-CN；R³及R⁴独立地选自下列各基团：H、烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基环烷基烷基、杂芳基环烷基烷基、芳基杂环烷基烷基、杂芳基杂环烷基烷基、环烷基、芳基环烷基、杂芳基环烷基、杂环烷基、芳基杂环烷基、杂芳基杂环烷基、烯基、芳基烯基、环烯基、芳基环烯基、杂芳基环烯基、杂环烯基、芳基杂环烯基、杂芳基杂环烯基、炔基、芳基炔基、芳基、环烷基芳基、杂环烷基芳基、杂环烯基芳基、杂芳基、环烷基杂芳基、杂环烷基杂芳基、环烯基芳基、杂环烯基芳基、杂环烯基芳基、杂环烯基杂芳基、卤基、-CH₂-O-Si(R⁹)(R¹⁰)(R¹⁹)、-SH、-CN、-OR⁹、-C(O)R⁸、-C(O)OR⁹、-C(O)N(R¹¹)(R¹²)、-SR¹⁹、-S(O)N(R¹¹)(R¹²)、-S(O)₂N(R¹¹)(R¹²)、-N(R¹¹)(R¹²)、-N(R¹¹)C(O)R⁸、-N(R¹¹)S(O)R¹⁰、-N(R¹¹)C(O)N(R¹²)(R¹³)、-N(R¹¹)C(O)OR⁹及-C(＝NOH)R⁸；或视需要，(i)R³及R⁴连同其所连接的碳形成：a)视需要经1至5个R¹⁴部分取代的3至7元环烷基环；或b)视需要经1至5个R¹⁴部分取代的具有1个氧原子的3至7元环烷基醚基团；或(ii)R³及R⁴连同其所连接的碳形成以下多环基团之一：或其中：M独立地是-(CH₂)-、-S-、-N(R¹⁹)-、-O-、-S(O)-、-S(O)₂-或-C(O)-；q为0、1或2；A及B独立地是芳基、杂芳基、环烷基、环烯基或杂环基；E为芳基或杂芳基；且F为环烷基、环烯基、杂环基或杂环烯基前提是，环系中不存在相邻的氧及/或硫原子；R⁸独立地选自下列各基团：H、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-OR¹⁵、-N(R¹⁵)(R¹⁶)、-N(R¹⁵)C(O)R¹⁶、-N(R¹⁵)S(O)R¹⁶、-N(R¹⁵)S(O)₂R¹⁶、-N(R¹⁵)S(O)₂N(R¹⁶)(R¹⁷)、-N(R¹⁵)S(O)N(R¹⁶)(R¹⁷)、  -N(R¹⁵)C(O)N(R¹⁶)(R¹⁷)及-N(R¹⁵)C(O)OR¹⁶；R⁹独立地选自下列各基团：H、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基及杂芳基烷基；R¹⁰独立地选自下列各基团：H、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基及-N(R¹⁵)(R¹⁶)；R¹¹、R¹²及R¹³独立地选自下列各基团：H、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、  杂芳基烷基、-C(O)R⁸、 -C(O)OR⁹、 -S(O)R¹⁰、-S(O)₂R¹⁰、 -C(O)N(R¹⁵)(R¹⁶)、-S(O)N(R¹⁵)(R¹⁶)、-S(O)₂N(R¹⁵)(R¹⁶)及-CN；R¹⁴独立地选自下列各基团：H、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、卤基、-CN、-OR¹⁵、-C(O)R¹⁵、-C(O)OR¹⁵、-C(O)N(R¹⁵)(R¹⁶)、-SR¹⁵、-S(O)N(R¹⁵)(R¹⁶)、-S(O)₂N(R¹⁵)(R¹⁶)、-C(＝NOR¹⁵)R¹⁶、-P(O)(OR¹⁵)(OR¹⁶)、-N(R¹⁵)(R¹⁶)、-N(R¹⁵)C(O)R¹⁶、-N(R¹⁵)S(O)R¹⁶、-N(R¹⁵)S(O)₂R¹⁶、-N(R¹⁵)S(O)₂N(R¹⁶)(R¹⁷)、-N(R¹⁵)S(O)N(R¹⁶)(R¹⁷)、 -N(R¹⁵)C(O)N(R¹⁶)(R¹⁷)及-N(R¹⁵)C(O)OR¹⁶；R¹⁵、R¹⁶及R¹⁷独立选自下列各基团：H、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基环烷基、芳基杂环烷基、R¹⁸-烷基、R¹⁸-环烷基、R¹⁸-环烷基烷基、R¹⁸-杂环烷基、R¹⁸-杂环烷基烷基、R¹⁸-芳基、R¹⁸-芳基烷基、R¹⁸-杂芳基及R¹⁸-杂芳基烷基；或R¹⁵、R¹⁶及R¹⁷为或其中R²³共计0至5个取代基，m为0至6且n为1至5；R¹⁸为1-5个独立选自下列各基团的取代基：烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、-NO₂、卤基、杂芳基、HO-烷氧基烷基、-CF₃、-CN、烷基-CN、-C(O)R¹⁹、-C(O)OH、-C(O)OR¹⁹、-C(O)NHR²⁰、-C(O)NH₂、-C(O)NH₂-C(O)N(烷基)₂、-C(O)N(烷基)(芳基)、-C(O)N(烷基)(杂芳基)、-SR¹⁹、-S(O)₂R²⁰、-S(O)NH₂、-S(O)NH(烷基)、-S(O)N(烷基)(烷基)、-S(O)NH(芳基)、-S(O)₂NH₂、-S(O)₂NHR¹⁹、-S(O)₂NH(杂环烷基)、-S(O)₂N(烷基)₂、-S(O)₂N(烷基)(芳基)、-OCF₃、-OH、-OR²⁰、-O-杂环烷基、-O-环烷基烷基、-O-杂环烷基烷基、-NH₂、-NHR²⁰、-N(烷基)₂、-N(芳基烷基)₂、-N(芳基烷基)-(杂芳基烷基)、-NHC(O)R²⁰、-NHC(O)NH₂、-NHC(O)NH(烷基)、-NHC(O)N(烷基)(烷基)、-N(烷基)C(O)NH(烷基)、-N(烷基)C(O)N(烷基)(烷基)、-NHS(O)₂R²⁰、-NHS(O)₂NH(烷基)、-NHS(O)₂N(烷基)(烷基)、-N(烷基)S(O)₂NH(烷基)及-N(烷基)S(O)₂N(烷基)(烷基)；或相邻碳上的两个R¹⁸部分可键联在一起形成或R¹⁹为烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳基烷基或杂芳基烷基；R²⁰为烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、经卤基取代的芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；且其中：i)R¹、R²、R³及R⁴中的每一烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基环烷基烷基、杂芳基环烷基烷基、芳基杂环烷基烷基、杂芳基杂环烷基烷基、环烷基、芳基环烷基、杂芳基环烷基、杂环烷基、芳基杂环烷基、杂芳基杂环烷基、烯基、芳基烯基、环烯基、芳基环烯基、杂芳基环烯基、杂环烯基、芳基杂环烯基、杂芳基杂环烯基、炔基、芳基炔基、芳基、环烷基芳基、杂环烷基芳基、杂环烯基芳基、杂芳基、环烷基杂芳基、杂环烷基杂芳基、环烯基芳基、杂环烯基芳基；及ii)R、R⁵、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³及R¹⁴中的每一烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、芳基环烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烯基及炔基独立未经取代或经1至5个独立选自下列各基团的R²¹基团取代：烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基环烷基烷基、杂芳基环烷基烷基、芳基杂环烷基烷基、杂芳基杂环烷基烷基、环烷基、芳基环烷基、杂芳基环烷基、杂环烷基、芳基杂环烷基、杂芳基杂环烷基、烯基、芳基烯基、环烯基、芳基环烯基、杂芳基环烯基、杂环烯基、芳基杂环烯基、杂芳基杂环烯基、炔基、芳基炔基、芳基、环烷基芳基、杂环烷基芳基、杂环烯基芳基、杂芳基、环烷基杂芳基、杂环烷基杂芳基、环烯基芳基、杂环烯基芳基、卤基、-CN、-OR¹⁵、-C(O)R¹⁵、-C(O)OR¹⁵、-C(O)N(R¹⁵)(R¹⁶)、-SR¹⁵、-S(O)N(R¹⁵)(R¹⁶)、-CH(R¹⁵)(R¹⁶)、-S(O)₂N(R¹⁵)(R¹⁶)、-C(＝NOR¹⁵)R¹⁶、-P(O)(OR¹⁵)(OR¹⁶)、-N(R¹⁵)(R¹⁶)、-烷基-N(R¹⁵)(R¹⁶)、-N(R¹⁵)C(O)R¹⁶、-CH₂-N(R¹⁵)C(O)R¹⁶、-CH₂-N(R¹⁵)C(O)N(R¹⁶)(R¹⁷)、-CH₂-R¹⁵、-CH₂N(R¹⁵)(R¹⁶)、-N(R¹⁵)S(O)R¹⁶、-N(R¹⁵)S(O)₂R¹⁶、-CH₂-N(R¹⁵)S(O)₂R¹⁶、-N(R¹⁵)S(O)₂N(R¹⁶)(R¹⁷)、-N(R¹⁵)S(O)N(R¹⁶)(R¹⁷)、-N(R¹⁵)C(O)N(R¹⁶)(R¹⁷)、-CH₂-N(R¹⁵)C(O)N(R¹⁶)(R¹⁷)、-N(R¹⁵)C(O)OR¹⁶、-CH₂-N(R¹⁵)C(O)OR¹⁶、-S(O)R¹⁵、-N₃、-NO₂及-S(O)₂R¹⁵；且其中R²¹中的每一烷基、环烯基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烯基及炔基独立未经取代或经1至5个独立选自下列各基团的R²²基团取代：烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环烷基、芳基、杂芳基、卤基、-CF₃、-CN、-OR¹⁵、-C(O)R¹⁵、-C(O)OR¹⁵、  -烷基-C(O)OR¹⁵、C(O)N(R¹⁵)(R¹⁶)、-SR¹⁵、-S(O)N(R¹⁵)(R¹⁶)、-S(O)₂N(R¹⁵)(R¹⁶)、-C(＝NOR¹⁵)R¹⁶、-P(O)(OR¹⁵)(OR¹⁶)、-N(R¹⁵)(R¹⁶)、-烷基-N(R¹⁵)(R¹⁶)、-N(R¹⁵)C(O)R¹⁶、-CH₂-N(R¹⁵)C(O)R¹⁶、-N(R¹⁵)S(O)R¹⁶、-N(R¹⁵)S(O)₂R¹⁶、-CH₂-N(R¹⁵)S(O)₂R¹⁶、-N(R¹⁵)S(O)₂N(R¹⁶)(R¹⁷)、-N(R¹⁵)S(O)N(R¹⁶)(R¹⁷)、-N(R¹⁵)C(O)N(R¹⁶)(R¹⁷)、-CH₂-N(R¹⁵)C(O)N(R¹⁶)(R¹⁷)、-N(R¹⁵)C(O)OR¹⁶、-CH₂-N(R¹⁵)C(O)OR¹⁶、-N₃、-NO₂、-S(O)R¹⁵及-S(O)₂R¹⁵；或相邻碳上的两个R²¹或两个R²²部分可键联在一起形成或且当R²¹或R²²选自下列各基团：-C(＝NOR¹⁵)R¹⁶、-N(R¹⁵)C(O)R¹⁶、-CH₂-N(R¹⁵)C(O)R¹⁶、-N(R¹⁵)S(O)R¹⁶ 、 -N(R¹⁵)S(O)₂R¹⁶、-CH₂-N(R¹⁵)S(O)₂R¹⁶、-N(R¹⁵)S(O)₂N(R¹⁶)(R¹⁷)、-N(R¹⁵)S(O)N(R¹⁶)(R¹⁷)、-N(R¹⁵)C(O)N(R¹⁶)(R¹⁷)、-CH₂-N(R¹⁵)C(O)N(R¹⁶)(R¹⁷)、-N(R¹⁵)C(O)OR¹⁶及-CH₂-N(R¹⁵)C(O)OR¹⁶时，R¹⁵与R¹⁶一起可为C₂至C₄链，其中视需要1、2或3个环碳可经-C(O)-或-N(H)-置换，且R¹⁵及R¹⁶连同其所连接的原子形成视需要经R²³取代的5至7元环；R²³为1至5个独立选自下列各基团的基团：烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、卤基、-CN、-OR²⁴、-C(O)R²⁴、-C(O)OR²⁴、-C(O)N(R²⁴)(R²⁵)、-SR²⁴、-S(O)N(R²⁴)(R²⁵)、-S(O)₂N(R²⁴)(R²⁵)、-C(＝NOR²⁴)R²⁵、-P(O)(OR²⁴)(OR²⁵)、-N(R²⁴)(R²⁵)、-烷基-N(R²⁴)(R²⁵)、-N(R²⁴)C(O)R²⁵、-CH₂-N(R²⁴)C(O)R²⁵、-N(R²⁴)S(O)R²⁵、-N(R²⁴)S(O)₂R²⁵、-CH₂-N(R²⁴)S(O)₂R²⁵、-N(R²⁴)S(O)₂N(R²⁵)(R²⁶)、-N(R²⁴)S(O)N(R²⁵)(R²⁶)、-N(R²⁴)C(O)N(R²⁵)(R²⁶)、-CH₂-N(R²⁴)C(O)N(R²⁵)(R²⁶)、-N(R²⁴)C(O)OR²⁵、-CH₂-N(R²⁴)C(O)OR²⁵、-S(O)R²⁴及-S(O)₂R²⁴；且其中R²³中的每一烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烯基及炔基独立未经取代或经1至5个独立选自下列各基团的R²⁷基团取代：烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、卤基、-CF₃、-CN、-OR²⁴、-C(O)R²⁴、-C(O)OR²⁴、烷基-C(O)OR²⁴、C(O)N(R²⁴)(R²⁵)、-SR²⁴、-S(O)N(R²⁴)(R²⁵)、-S(O)₂N(R²⁴)(R²⁵)、-C(＝NOR²⁴)R²⁵、-P(O)(OR²⁴)(OR²⁵)、-N(R²⁴)(R²⁵)、-烷基-N(R²⁴)(R²⁵)、-N(R²⁴)C(O)R²⁵、-CH₂-N(R²⁴)C(O)R²⁵、-N(R²⁴)S(O)R²⁵、-N(R²⁴)S(O)₂R²⁵、-CH₂-N(R²⁴)S(O)₂R²⁵、-N(R²⁴)S(O)₂N(R²⁵)(R²⁶)、-N(R²⁴)S(O)N(R²⁵)(R²⁶)、-N(R²⁴)C(O)N(R²⁵)(R²⁶)、-CH₂-N(R²⁴)C(O)N(R²⁵)(R²⁶)、-N(R²⁴)C(O)OR²⁵、-CH₂-N(R²⁴)C(O)OR²⁵、-S(O)R²⁴及-S(O)₂R²⁴；R²⁴、R²⁵及R²⁶独立选自下列各基团：H、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基环烷基、R²⁷-烷基、R²⁷-环烷基、R²⁷-环烷基烷基、R²⁷-杂环烷基、R²⁷-杂环烷基烷基、R²⁷-芳基、R²⁷-芳基烷基、R²⁷-杂芳基及R²⁷-杂芳基烷基；或R²⁷为1-5个独立选自下列各基团的取代基：烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、-NO₂、卤基、-CF₃、-CN、烷基-CN、-C(O)R²⁸、-C(O)OH、-C(O)OR²⁸、-C(O)NHR²⁹、-C(O)N(烷基)₂、-C(O)N(烷基)(芳基)、-C(O)N(烷基)(杂芳基)、-SR²⁸、-S(O)₂R²⁹、-S(O)NH₂、-S(O)NH(烷基)、-S(O)N(烷基)(烷基)、-S(O)NH(芳基)、-S(O)₂NH₂、-S(O)₂NHR²⁸、-S(O)₂NH(芳基)、-S(O)₂NH(杂环烷基)、-S(O)₂N(烷基)₂、-S(O)₂N(烷基)(芳基)、-OH、-OR²⁹、-O-杂环烷基、-O-环烷基烷基、-O-杂环烷基烷基、-NH₂、-NHR²⁹、-N(烷基)₂、-N(芳基烷基)₂、-N(芳基烷基)-(杂芳基烷基)、-NHC(O)R²⁹、-NHC(O)NH₂、-NHC(O)NH(烷基)、-NHC(O)N(烷基)(烷基)、-N(烷基)C(O)NH(烷基)、-N(烷基)C(O)N(烷基)(烷基)、-NHS(O)₂R²⁹、-NHS(O)₂NH(烷基)、-NHS(O)₂N(烷基)(烷基)、-N(烷基)S(O)₂NH(烷基)及-N(烷基)S(O)₂N(烷基)(烷基)；R²⁸为烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基烷基或杂芳基烷基；且R²⁹为烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。