| 主权项 |
1.一种式(I)化合物, 其中:R1系 (a)苯基或咯基,可以1至2个R3基取代或不取代, (b)R6OCH2-, (c)R6CH=CH-, (d)C1-6烷基,可部份或全部卤化及可以1至2个R9取代 或不取代, (e)C1-8烷氧基, (f)-N(R4)(R5); R2系 (a)C1-6烷基, (b)C1-6烷氧基,可以R10取代或不取代, (c)C1-6烷胺基,可以R10取代或不取代, (d)杂环基,其系选自1-六氢啶基、1-六氢基 、4-吗基、1-咯烷基、1,4-二氮杂环庚-1-基、1- 氮呯基、氧杂氮呯-4-基及4-二氧硫代吗基,并可 以1至3个R7取代或不取代, (e)-N(R4)(R5); R3系选自C1-3烷基、C1-6烷氧基、卤素、-CN、-CO2C1-6 烷基、-S(O)2C1-3烷基、-NO2; R4及R5系独立选自H、C1-6烷基; R6系可以1或2个选自Cl、F、C1-6烷基、CO2C1-3烷基、C (O)NR4R5、-SO2NH2、-NO2、-OH、-NH2、-CF3及C1-6烷氧基之 基取代或不取代之苯基,或R6系C3-6环烷基、撑-2- 基或2-吩基; R7系选自-OH、-CN、氧基、-CO2C1-3烷基、-CON(R4)(R5)、 -N(R4)(R5)、-CH2N(R4)(R5)、CH2OH、C1-3烷基、-NHC(O)N(R4)(R 5)、-S(O)2C1-3烷基、HOCH(R6)CH2NH-及-C(O)杂环基,其中 该杂环基系选自六氢啶基,或R7系2-羟乙基胺基 、甲基基、羟基亚胺基、羰基、胺磺醯基、 甲烷磺醯基胺基、甲基磺醯基基、2-羟丙基胺 基、2,3-二羟丙基胺基、2-羟基-1-甲乙基胺基、胺 甲醯基甲基胺基、N'-苯基羰基或甲苯-4-磺醯基 胺基; R9系-OH; R10系选自-OH、选自啶基之杂芳基; 及其在医药上可接受之盐类、酯类、互变体、单 独的异构物及其异构物之混合物, 其但书系如果R1系苯基或咯基、C1-6烷基、-CF3时 ,则R2不是C1-6烷基。 2.根据申请专利范围第1项之化合物,其中: R1系 (a)苯基,可以1至2个R3基取代或不取代, (b)R6OCH2-, (c)R6CH=CH-, (d)C1-6烷基,可部份或全部卤化,并可以1至2个R9取代 或不取代, (e)C1-6烷基OH, (f)-CF3, (g)C1-8烷氧基, (h)-N(R4)(R5); R2系杂环基,其中该杂环系选自1-六氢啶基、1-六 氢基、4-吗基、1-氮呯基、1-咯烷基、1,4- 二氮杂环庚-1-基、氧杂氮呯-4-基及4-二氧硫代吗 基,可以1至3个R7取代或不取代, R3系选自C1-3烷基、C1-6烷氧基、卤素、-CN、-CO2C1-6 烷基、-S(O)2C1-3烷基、-NO2、; R4及R5系独立选自H、C1-6烷基; R6系可以1或2个选自Cl、F、C1-6烷基、-CO2C1-3烷基、 -C(O)NR4R5、-SO2NH2、-NO2、-OH、-NH2、-CF3及C1-6烷氧基 之基取代或不取代之苯基,或R6系C3-6环烷基、撑 -2-基或2-吩基; R7系选自-OH、-CN、氧基、-CO2C1-3烷基、-CO2H、-C(O)N( R4)(R5)、-N(R4)(R5)、-CH2N(R4)(R5)、-CH2OH、C1-3烷基、- NHC(O)N(R4)(R5)、-S(O)2C1-3烷基、HOCH(R6)CH2NH-及-C(O)杂 环基,其中该杂环基系选自六氢啶基,或R7系2-羟 乙基胺基、甲基基、羟基亚胺基、羰基、胺 磺醯基、甲烷磺醯基胺基、甲基磺醯基基、2- 羟丙基胺基、2,3-二羟丙基胺基、2-羟基-1-甲乙基 胺基、胺甲醯基甲基胺基、N'-苯基羰基或甲苯- 4-磺醯基胺基; 及其在医药上可接受之盐类、酯类、互变体、单 独的异构物及异构物之混合物。 3.根据申请专利范围第2项之化合物,其中假如R1是C 1-6烷基,其并无被取代。 4.根据申请专利范围第1项之化合物,其中: R1系 (a)苯基,可以1至2个R3基取代或不取代, (b)R6CH=CH-, (c)C1-6烷基, (d)-C2-3烷基OH, (e)-CF3; (f)-C1-6烷氧基, R2系杂环基,其中该杂环系选自1-六氢啶基、1-六 氢基、1,4-二氮杂环庚-1-基及1-氮呯基,并可以 1至3个R7取代或不取代; R3系选自-CH3、-OCH3、F、Cl、-CO2CH3、-SO2CH3及-NO2; R4及R5系独立选自H、-CH3; R6系可以1或2个选自Cl、F、C1-6烷基、CO2C1-3烷基、C (O)NR4R5、-SO2NH2、-NO2、-OH、-NH2、-CF3及C1-6烷氧基之 基取代或不取代之苯基,或R6系C3-6环烷基、撑-2- 基或2-吩基; R7系选自-OH、-CN、氧基、-CO2C1-3烷基、-C(O)N(R4)(R5) 、-N(R4)(R5)、-CH2N(R4)(R5)、CH2OH、C1-3烷基、-NHC(O)N(R4 )(R5)、-S(O)2 C1-3烷基、HOCH(R6)CH2NH-及-C(O)杂环基,其 中该杂环基系选自六氢啶基,或R7系2-羟乙基胺 基、甲基基、羟基亚胺基、羰基、胺磺醯基 、甲烷磺醯基胺基、甲基磺醯基基、2-羟丙基 胺基、2,3-二羟丙基胺基、2-羟基-1-甲乙基胺基、 胺甲醯基甲基胺基、N'-苯基羰基或甲苯-4-磺醯 基胺基; 及其在医药上可接受之盐类、酯类、互变体、单 独的异构物及异构物之混合物。 5.根据申请专利范围第4项之化合物,其中: R1系 (a)-CH2CH2CH3, (b)-OCH2CH3, (c)-CF3; R2系杂环基,其中该杂环系选自1-六氢啶基及1-六 氢基,并可以1至3个R7取代或不取代, R4及R5系独立选自H、-CH3 R6系可以1或2个选自Cl、F、-CH3、-CO2CH3、-C(O)NR4R5、 -NO2、-OH、-NH2及-CF3之基取代或不取代之苯基,或R6 系撑-2-基或2-吩基; R7系选自-OH、-CN、氧基、-C(O)NH2、-NH2、-CH2NH2、-CH3 、-NHC(O)NH2及HOCH(R6)CH2NH-,或R7系2-羟乙基胺基、甲 基基、甲烷磺醯基胺基、甲基磺醯基基、2- 羟丙基胺基、2,3-二羟丙基胺基、胺甲醯基甲基胺 基或N'-苯基羰基; 及其在医药上可接受之盐类、酯类、互变体、单 独的异构物及异构物之混合物。 6.根据申请专利范围第1项之化合物,其系选自由以 下所组成的群组: 3-胺基-6-(4-氧基六氢啶-1-基)-4-丙基吩并[2,3-b] 啶-2-羧酸醯胺; 3-胺基-6-(4-胺基-4-氰基六氢啶-1-基)-4-丙基吩 并[2,3-b]啶-2-羧酸醯胺; 3-胺基-6-(4-胺基六氢啶-1-基)-4-(4-甲烷磺醯基苯 基)-吩并[2,3-b]啶-2-羧酸醯胺; 3-胺基-6-(4-胺基六氢啶-1-基)-4-甲硫基吩并[2,3 -b]啶-2-羧酸醯胺; 3-胺基-6-(4-胺基六氢啶-1-基)-4-((E)-苯乙烯基)- 吩并[2,3-b]啶-2-羧酸醯胺; 3-胺基-6-(4-胺基六氢啶-1-基)-4-(4-硝苯基)-吩 并[2,3-b]啶-2-羧酸醯胺; 3-胺基-6-[1,4]二氮呯-1-基-4-丙基吩并[2,3-b]啶-2 -羧酸醯胺; 3-胺基-6-(-4-胺基六氢啶-1-基)-4-[(E)-2-(4-甲氧基 苯基)-乙烯基]-吩并[2,3-b]啶-2-羧酸醯胺; 3-胺基-6-(2-胺基甲基六氢啶-1-基)-4-丙基吩并[ 2,3-b]啶-2-羧酸醯胺; 3-胺基-6-(4-胺基六氢啶-1-基)-4-三氟甲基吩并[ 2,3-b]啶-2-羧酸醯胺; 3-胺基-6-六氢-1-基-4-三氟甲基吩并[2,3-b] 啶-2-羧酸醯胺; 3-胺基-6-(4-胺基六氢啶-1-基)-4-((E)-2-对-甲苯基 乙烯基)-吩并[2,3-b]啶-2-羧酸醯胺; 3-胺基-6-[4-(2,3-二羟丙基胺基)-六氢啶-1-基]-4-丙 基吩并[2,3-b]啶-2-羧酸醯胺; 3-胺基-6-[4-(2-羟乙基胺基)-六氢啶-1-基]-4-丙基 吩并[2,3-b]啶-2-羧酸醯胺; 3-胺基-6-(4-胺基六氢啶-1-基)-4-((E)-2-间-甲苯基 乙烯基)-吩并[2,3-b]啶-2-羧酸醯胺; 3-胺基-6-(4-甲烷磺醯基胺基六氢啶-1-基)-4-丙基 吩并[2,3-b]啶-2-羧酸醯胺; 4-[3-胺基-6-(4-胺基六氢啶-1-基)-2-胺甲醯基吩 并[2,3-b]啶-4-基]-苯甲酸甲酯; 3-胺基-6-[4-(2-羟基-2-苯乙基胺基)-六氢啶-1-基]-4 -丙基吩并[2,3-b]啶-2-羧酸醯胺; 3-胺基-6-六氢啶-4-基-4-丙基吩并[2,3-b]啶-2- 羧酸醯胺; 3-胺基-6-(4-胺基六氢啶-1-基)-4-(2,5-二氟苯基)- 吩并[2,3-b]啶-2-羧酸醯胺; 3-胺基-6-[4-(N'-苯基羰基)-六氢-1-基]-4-丙基 吩并[2,3-b]啶-2-羧酸醯胺; 3-胺基-6-[4-((S)-2-羟基-2-苯乙基胺基)-六氢啶-1- 基]-4-丙基吩并[2,3-b]啶-2-羧酸醯胺; 3-胺基-6-[4-((R)-2-羟基-2-苯乙基胺基)-六氢啶-1- 基]-4-丙基吩并[2,3-b]啶-2-羧酸醯胺; 3-胺基-6-{4-[2-羟基-2-(4-硝苯基)乙基胺基]-六氢 啶-1-基}-4-丙基吩并[2,3-b]啶-2-羧酸醯胺; 3-胺基-6-(4-胺基六氢啶-1-基)-4-乙氧基吩并[2,3 -b]啶-2-羧酸醯胺; 3-胺基-6-[4-((S)-2-羟丙基胺基)-六氢啶-1-基]-4-丙 基吩并[2,3-b]啶-2-羧酸醯胺; 3-胺基-6-{4-[2-羟基-2-(3-羟苯基)乙基胺基]-六氢 啶-1-基}-4-丙基吩并[2,3-b]啶-2-羧酸醯胺; 3-胺基-6-{4-[2-羟基-2-(4-羟苯基)乙基胺基]-六氢 啶-1-基}-4-丙基吩并[2,3-b]啶-2-羧酸醯胺; 3-胺基-6-(4-胺基氮呯-1-基)-4-丙基吩并[2,3-b]啶 -2-羧酸醯胺; 3-胺基-6-(4-胺基-3-羟基六氢啶-1-基)-4-丙基吩 并[2,3-b]啶-2-羧酸醯胺; 3-胺基-6-(4-胺基六氢啶-1-基)-4-(2,4-二氟苯基)- 吩并[2,3-b]啶-2-羧酸醯胺; 3-胺基-6-(4-胺基六氢啶-1-基)-4-(4-氰基-3-氟苯基) -吩并[2,3-b]啶-2-羧酸醯胺; 3-胺基-6-(4-胺基六氢啶-1-基)-4-异丙氧基吩并[ 2,3-b]啶-2-羧酸醯胺; 3-胺基-6-(4-羟基六氢啶-1-基)-4-三氟甲基吩并[ 2,3-b]啶-2-羧酸醯胺; 3-胺基-6-{4-[2-(4-胺苯基)-2-羟乙基胺基]-六氢啶-1 -基}-4-丙基吩并[2,3-b]啶-2-羧酸醯胺; 3-胺基-6-{4-[2-羟基-2-(4-甲氧基苯基)-乙基胺基]-六 氢啶-1-基}-4-丙基吩并[2,3-b]啶-2-羧酸醯胺; 3-胺基-6-{4-[2-(4-氯苯基)-2-羟乙基胺基]-六氢啶-1 -基}-4-丙基吩并[2,3-b]啶-2-羧酸醯胺; 3-胺基-6-(4-羟基六氢啶-1-基)-4-(甲烷磺醯基苯基 )-吩并[2,3-b]啶-2-羧酸醯胺; 4-{2-[1-(3-胺基-2-胺甲醯基-4-丙基吩并[2,3-b]啶- 6-基)-六氢啶-4-基胺基]-1-羟乙基}-苯甲酸甲酯; 3-胺基-4-(4-氰基-3-氟苯基)-6-(4-羟基六氢啶-1-基) -吩并[2,3-b]啶-2-羧酸醯胺; 3-胺基-4-乙氧基-6-(4-羟基六氢啶-1-基)-吩并[2, 3-b]啶-2-羧酸醯胺; 3-胺基-4-丙基-6-(4-基六氢啶-1-基)-吩并[2,3-b ]啶-2-羧酸醯胺; 3-胺基-6-((S)-3,4-二羟基六氢啶-1-基)-4-丙基吩 并[2,3-b]啶-2-羧酸醯胺; 3-胺基-6-(4-羟基六氢啶-1-基)-4-(3-羟丙基)-吩 并[2,3-b]啶-2-羧酸醯胺; 3-胺基-6-{4-[2-(4-胺甲醯基苯基)-2-羟乙基胺基]-六 氢啶-1-基}-4-丙基吩并[2,3-b]啶-2-羧酸醯胺; 3-胺基-6-((S)-3-羟基-4-甲烷磺醯基胺基六氢啶-1- 基)-4-丙基吩并[2,3-b]啶-2-羧酸醯胺; 3-胺基-6-[4-(2-羟基-2-撑-2-基乙基胺基)-六氢啶 -1-基]-4-丙基吩并[2,3-b]啶-2-羧酸醯胺; 3-胺基-6-[4-(N'-甲基磺醯基基)-六氢啶-1-基]-4- 丙基吩并[2,3-b]啶-2-羧酸醯胺; 3-胺基-6-[4-(2-羟基-2-撑-1-基乙基胺基)-六氢啶 -1-基]-4-丙基吩并[2,3-b]啶-2-羧酸醯胺; 3-{2-[1-(3-胺基-2-胺甲醯基-4-丙基吩并[2,3-b]啶- 6-基)-六氢啶-4-基胺基]-1-羟乙基}-苯甲酸甲酯; 3-胺基-6-(4-胺基-4-甲基六氢啶-1-基)-4-乙氧基 吩并[2,3-b]啶-2-羧酸醯胺; 3-胺基-6-{4-[2-羟基-2-(4-甲基胺甲醯基苯基)-乙基胺 基]-六氢啶-1-基}-4-丙基吩并[2,3-b]啶-2-羧酸 醯胺; 3-胺基-6-{4-[2-(4-二甲基胺甲醯基苯基)-2-羟乙基胺 基]-六氢啶-1-基}-4-丙基吩并[2,3-b]啶-2-羧酸 醯胺; 3-胺基-6-{4-[2-(4-基胺甲醯基苯基)-2-羟乙基胺基] -六氢啶-1-基}-4-丙基吩并[2,3-b]啶-2-羧酸醯 胺; 3-胺基-6-{4-[2-(3-胺甲醯基苯基)-2-羟乙基胺基]-六 氢啶-1-基}-4-丙基吩并[2,3-b]啶-2-羧酸醯胺; 及其在医药上可接受之盐类、酯类、互变体、单 独的异构物及异构物之混合物。 7.一种用于抑制IKK或IKK活性之医药组合物,其 包含有效治疗剂量之根据申请专利范围第1至6项 中任一项之化合物。 8.一种申请专利范围第1至6项中任一项之化合物之 用途,其系制备用于治疗发炎性或自体免疫性疾病 症状。 9.根据申请专利范围第8项之用途,其中发炎性或自 体免疫性疾病或症状系选自骨关节炎、再灌注伤 害、气喘病、多发性硬化症、居杨-巴贺徵候群、 克隆氏病、溃疡性结肠炎、牛皮癣、接枝对宿主 疾病、全身性红斑性狼疮、类风湿性关节炎、阿 兹海默氏病、毒性休克徵候群、胰岛素依存性糖 尿病、急性及慢性疼痛、热伤害、成人呼吸性压 迫徵候群(ARDS)、慢性阻塞性肺部疾病(COPD)、二级 创伤的多重器官伤害、急性肾丝球肾炎、具有急 性发炎组成之皮肤炎、急性化脓性脊髓炎或其它 中枢神经系统异常、重症肌无力、硬皮症及异位 性皮肤炎。 10.根据申请专利范围第9项之用途,其中发炎性或 自体免疫性疾病系选自骨关节炎、类风湿性关节 炎、克隆氏病、溃疡性结肠炎、气喘病、成人呼 吸性压迫徵候群(ARDS)及慢性阻塞性肺部疾病(COPD) 。 11.一种申请专利范围第1至6项中任一项之化合物 之用途,其系用于制备用于治疗动脉粥样硬化症、 心肌梗塞或中风之医药。 12.一种申请专利范围第1至6项中任一项之化合物 之用途,其系用于制备用于治疗选自以淋巴-、骨 髓-及上皮-衍生之恶性肿瘤、白血病、淋巴瘤、 乳癌、胃癌、直肠癌、肺癌及胰脏癌之癌症的医 药。 13.一种制备式(I)化合物之方法, 其中R1及R2系如申请专利范围第4项之定义,该方法 包含: (a)将式(XVb)化合物与2-氯基或2-溴基乙醯胺在适合 的硷存在下及在适合的溶剂中反应,以形成式(XVIb) 中间物 (b)将式(XVIb)中间物与适合的磺酸化试剂(如N-苯基 三氟甲烷磺醯亚胺)在适合的硷(如二异丙基乙胺) 存在下及在适合的溶剂(如二恶烷)中反应,以形成 式(XVIIb)之磺醯酯 (c)将式(XVIIb)中间物与R2在适合的硷存在下(如三乙 胺)与所需要的亲核剂,如用于引入R2之胺反应,接 着加入第二种适合的硷(如水性碳酸钠)及进一步 的环化反应,以形成预期的式(I)化合物 |
