合成6－烷基氨基喹啉衍生物的方法

摘要

本发明涉及一种合成式(I)化合物的方法，其中X、Z、V、R₁、R₃、R₄、G₂、n、x、y和z如本文所定义。本发明也包括制备式(VII)酸化合物的方法，其中R为H，且R₄、x、y和z如本文所定义且PG为保护基团。本发明也涉及(E)N－{4－[3－氯－4－(2－吡啶基－甲氧基)苯胺基]－3－氰基－7－乙氧基－6－喹啉基}－4－(甲基氨基)－2－丁烯酰胺，含有其的组合物和使用其治疗癌症的方法。

主权项

1.一种制备式(I)化合物的方法：其包含以下步骤：使式(II)化合物去保护：其中：X为具有3-7个碳原子的环烷基，其可视情况经一个或一个以上具有1-6个碳原子的烷基取代；或为吡啶基、嘧啶基或苯环；其中所述吡啶基、嘧啶基或苯环可视情况经选自由下列基团组成的群组的取代基单、二或三取代：卤素、具有1-6个碳原子的烷基、具有2-6个碳原子的烯基、具有2-6个碳原子的炔基、叠氮基、具有1-6个碳原子的羟烷基、卤代甲基、具有2-7个碳原子的烷氧基甲基、具有2-7个碳原子的烷酰氧基甲基、具有1-6个碳原子的烷氧基、具有1-6个碳原子的烷硫基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、具有2-7个碳原子的烷氧羰基、具有2-7个碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲酰基、苯甲基、氨基、具有1-6个碳原子的烷基氨基、具有2-12个碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、苯甲基氨基、具有1-6个碳原子的烷酰基氨基、具有3-8个碳原子的烯酰基氨基、具有3-8个碳原子的炔酰基氨基、具有2-7个碳原子的羧基烷基、具有3-8个碳原子的烷氧羰基烷基、具有1-5个碳原子的氨基烷基、具有2-9个碳原子的N-烷基氨基烷基、具有3-10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、具有2-9个碳原子的N-烷基氨基烷氧基、具有3-10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巯基和苯甲酰基氨基；或X为具有8至12个原子的双环芳基或双环杂芳基环系统，其中所述双环杂芳基环含有1至4个选自N、O和S的杂原子，其限制条件为所述双环杂芳基环不含O-O、S-S或S-O键，且其中所述双环芳基或双环杂芳基环可视情况经选自由下列基团组成的群组的取代基单、二、三或四取代：卤素、氧基、硫基、具有1-6个碳原子的烷基、具有2-6个碳原子的烯基、具有2-6个碳原子的炔基、叠氮基、具有1-6个碳原子的羟烷基、卤代甲基、具有2-7个碳原子的烷氧基甲基、具有2-7个碳原子的烷酰氧基甲基、具有1-6个碳原子的烷氧基、具有1-6个碳原子的烷硫基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、具有2-7个碳原子的烷氧羰基、具有2-7个碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲酰基、苯甲基、氨基、具有1-6个碳原子的烷基氨基、具有2-12个碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、苯甲基氨基、具有1-6个碳原子的烷酰基氨基、具有3-8个碳原子的烯酰基氨基、具有3-8个碳原子的炔酰基氨基、具有2-7个碳原子的羧基烷基、具有3-8个碳原子的烷氧羰基烷基、具有1-5个碳原子的氨基烷基、具有2-9个碳原子的N-烷基氨基烷基、具有3-10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、具有2-9个碳原子的N-烷基氨基烷氧基、具有3-10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巯基和苯甲酰基氨基；或X为具有下式的基团：其中A为吡啶基、嘧啶基或苯环；其中所述吡啶基、嘧啶基或苯环可视情况经选自由下列基团组成的群组的取代基单或二取代：卤素、具有1-6个碳原子的烷基、具有2-6个碳原子的烯基、具有2-6个碳原子的炔基、叠氮基、具有1-6个碳原子的羟烷基、卤代甲基、具有2-7个碳原子的烷氧基甲基、具有2-7个碳原子的烷酰氧基甲基、具有1-6个碳原子的烷氧基、具有1-6个碳原子的烷硫基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、具有2-7个碳原子的烷氧羰基、具有2-7个碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲酰基、苯甲基、氨基、具有1-6个碳原子的烷基氨基、具有2-12个碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、苯甲基氨基、具有1-6个碳原子的烷酰基氨基、具有3-8个碳原子的烯酰基氨基、具有3-8个碳原子的炔酰基氨基、具有2-7个碳原子的羧基烷基、具有3-8个碳原子的烷氧羰基烷基、具有1-5个碳原子的氨基烷基、具有2-9个碳原子的N-烷基氨基烷基、具有3-10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、具有2-9个碳原子的N-烷基氨基烷氧基、具有3-10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巯基和苯甲酰基氨基；T键结于A的碳且为-NH(CH₂)_m-、-O(CH₂)_m-、-S(CH₂)_m-、-NR(CH₂)_m-、-(CH₂)_m-、-(CH₂)_mNH-、-(CH₂)_mO-、-(CH₂)_mS-或-(CH₂)_mNR-；L为未经取代的苯环或经选自由下列基团组成的群组的取代基单、二或三取代的苯环：卤素、具有1-6个碳原子的烷基、具有2-6个碳原子的烯基、具有2-6个碳原子的炔基、叠氮基、具有1-6个碳原子的羟烷基、卤代甲基、具有2-7个碳原子的烷氧基甲基、具有2-7个碳原子的烷酰氧基甲基、具有1-6个碳原子的烷氧基、具有1-6个碳原子的烷硫基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、具有2-7个碳原子的烷氧羰基、具有2-7个碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲酰基、苯甲基、氨基、具有1-6个碳原子的烷基氨基、具有2-12个碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、苯甲基氨基、具有1-6个碳原子的烷酰基氨基、具有3-8个碳原子的烯酰基氨基、具有3-8个碳原子的炔酰基氨基、具有2-7个碳原子的羧基烷基、具有3-8个碳原子的烷氧羰基烷基、具有1-5个碳原子的氨基烷基、具有2-9个碳原子的N-烷基氨基烷基、具有3-10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、具有2-9个碳原子的N-烷基氨基烷氧基、具有3-10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巯基和苯甲酰基氨基；或L为5元或6元杂芳基环，其中所述杂芳基环含有1至3个选自N、O和S的杂原子，其限制条件为所述杂芳基环不含O-O、S-S或S-O键，且其中所述杂芳基环视情况经选自由下列基团组成的群组的取代基单或二取代：卤素、氧基、硫基、具有1-6个碳原子的烷基、具有2-6个碳原子的烯基、具有2-6个碳原子的炔基、叠氮基、具有1-6个碳原子的羟烷基、卤代甲基、具有2-7个碳原子的烷氧基甲基、具有2-7个碳原子的烷酰氧基甲基、具有1-6个碳原子的烷氧基、具有1-6个碳原子的烷硫基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、具有2-7个碳原子的烷氧羰基、具有2-7个碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲酰基、苯甲基、氨基、具有1-6个碳原子的烷基氨基、具有2-12个碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、苯甲基氨基、具有1-6个碳原子的烷酰基氨基、具有3-8个碳原子的烯酰基氨基、具有3-8个碳原子的炔酰基氨基、具有2-7个碳原子的羧基烷基、具有3-8个碳原子的烷氧羰基烷基、具有1-5个碳原子的氨基烷基、具有2-9个碳原子的N-烷基氨基烷基、具有3-10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、具有2-9个碳原子的N-烷基氨基烷氧基、具有3-10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巯基和苯甲酰基氨基；V为乙烯基或乙炔基；PG为胺保护基团；R₄为具有1-6个碳的烷基；Z为NR^Z′、O或S，其中R^Z′为H或C₁-C₆烷基；R₁、G₂和R₃各自独立地为氢、卤素、具有1-6个碳原子的烷基、具有2-6个碳原子的烯基、具有2-6个碳原子的炔基、具有2-6个碳原子的烯氧基、具有2-6个碳原子的炔氧基、羟甲基、卤代甲基、具有1-6个碳原子的烷酰氧基、具有3-8个碳原子的烯酰氧基、具有3-8个碳原子的炔酰氧基、具有2-7个碳原子的烷酰氧基甲基、具有4-9个碳原子的烯酰氧基甲基、具有4-9个碳原子的炔酰氧基甲基、具有2-7个碳原子的烷氧基甲基、具有1-6个碳原子的烷氧基、具有1-6个碳原子的烷硫基、具有1-6个碳原子的烷基亚磺酰基、具有1-6个碳原子的烷基磺酰基、具有1-6个碳原子的烷基磺酰胺基、具有2-6个碳原子的烯基磺酰胺基、具有2-6个碳原子的炔基磺酰胺基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、羧基、具有2-7个碳原子的烷氧羰基、具有2-7个碳原子的烷羰基、苯氧基、邻苯二甲酰亚胺、苯基、硫代苯氧基、苯甲基、氨基、羟基氨基、具有1-4个碳原子的烷氧基氨基、具有1-6个碳原子的烷基氨基、具有2-12个碳原子的二烷基氨基、N-烷基氨基甲酰基、N，N-二烷基氨基甲酰基、具有4-12个碳原子的N-烷基-N-烯基氨基、具有6-12个碳原子的N，N-二烯基氨基、苯基氨基、苯甲基氨基、R₇-(C(R₆)₂)_g-Y-、R₇-(C(R₆)₂)_P-M-(C(R₆)₂)_k-Y-或Het-(C(R₆)₂)_qW-(C(R₆)₂-Y-；或R₁和R₃如以上所定义且G₂为R₂-NH-；或如果任何取代基R₁、G₂或R₃位于邻接碳原子上，那么其可一起成为二价基团-O-C(R₆)₂-O-；Y为选自由下列基团组成的群组的二价基团：-(CH₂)_a-，-O-，和R₇为-NR₆R₆、-OR₆、-J、-N(R₆)₃⁺或-NR₆(OR₆)；M为＞NR₆、-O-、＞N-(C(R₆)₂)_PNR₆R₆或＞N-(C(R₆)₂)_p-OR₆；W为＞NR₆、-O-或键；Het选自由下列基团组成的群组：吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉S-氧化物、硫代吗啉S，S-二氧化物、哌啶、吡咯烷、氮丙啶、吡啶、咪唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、噻唑、噻唑烷、四唑、哌嗪、呋喃、噻吩、四氢噻吩、四氢呋喃、二噁烷、1，3-二氧戊环、四氢吡喃和其中Het视情况在碳或氮上经R₆单或二取代，视情况在碳上经羟基、-N(R₆)₂或-OR₆单或二取代，视情况在碳上经单价基团-(C(R₆)₂)_sOR₆或-(C(R₆)₂)_sN(R₆)₂单或二取代，和视情况在饱和碳上经二价基团-O-或-O(C(R₆)₂)_sO-单或二取代；R₆为氢、具有1-6个碳原子的烷基、具有2-6个碳原子的烯基、具有2-6个碳原子的炔基、具有1-6个碳原子的环烷基、具有2-7个碳原子的烷羰基、羧基烷基(2-7个碳原子)、苯基或视情况经一个或一个以上以下基团取代的苯基：卤素、具有1-6个碳原子的烷氧基、三氟甲基、氨基、具有1-3个碳原子的烷基氨基、具有2-6个碳原子的二烷基氨基、硝基、氰基、叠氮基、卤代甲基、具有2-7个碳原子的烷氧基甲基、具有2-7个碳原子的烷酰氧基甲基、具有1-6个碳原子的烷硫基、羟基、羧基、具有2-7个碳原子的烷氧羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲酰基、苯甲基、苯基氨基、苯甲基氨基、具有1-6个碳原子的烷酰基氨基或具有1-6个碳原子的烷基；其限制条件为所述烯基或炔基部分经由饱和碳原子与氮或氧原子结合；R₂选自由下列基团组成的群组：R₃独立地为氢、具有1-6个碳原子的烷基、羧基、具有1-6个碳原子的烷氧羰基、苯基、具有2-7个碳原子的烷羰基、R₇-(C(R₆)₂)_s-、R₇-(C(R₆)₂)_p-M-(C(R₆)₂)_r-、R₈R₉-CH-、M-(C(R₆)₂)_r-或Het-(C(R₆)₂)_q-W-(C(R₆)₂)_r-；R₅独立地为氢、具有1-6个碳原子的烷基、羧基、具有1-6个碳原子的烷氧羰基、具有2-7个碳原子的苯基烷羰基、R₇-(C(R₆)₂)_s-、R₇-(C(R₆)₂)_P-M-(C(R₆)₂)_r-、R₈R₉-CH-、M-(C(R₆)₂)_r-、或Het-(C(R₆)₂)_q-W-(C(R₆)₂)_r-；R₈和R₉各自独立地为-(C(R₆)₂)_rNR₆R₆或-(C(R₆)₂)_rOR₆；J独立地为氢、氯、氟或溴；Q为具有1-6个碳原子的烷基或氢；a＝0或1；g＝1-6；k＝0-4；n为0-1；m为0-3；p＝2-4；q＝0-4；r＝1-4；s＝1-6；u＝0-4且v＝0-4，其中u+v的和为2-4；x＝0-3；y＝0-1；且z＝0-3；或其医药学上可接受的盐。