制备3－氰基－喹啉的方法和由其制得的中间体

摘要

本发明关于制备经取代3－氰基喹啉的方法和通过本发明方法获得的中间体。本发明方法包括使N－芳基－2－丙酰亚胺与磷酰氯反应产生经取代3－氰基喹啉。所述方法进一步包括使芳基胺、原甲酸酯与活性亚甲基反应以产生N－芳基－2－丙烯酰胺。

主权项

1.一种制备经取代3-氰基喹啉的方法，所述方法包括以下步骤：将由下式III表示的N-芳基-2-丙烯：用POCl₃处理以形成由下式XI表示的经取代3-氰基喹啉：其中：X是8-12个原子的二环芳基或二环杂芳基环系统，其中所述二环杂芳基环包含1至4个选自N、O和S的杂原子，其中限制条件为所述二环杂芳基环不含O-O、S-S、或S-O键且其中所述二环芳基或二环杂芳基环可视情况经选自由以下组成的群组的取代基单、二、三或四取代：卤素、氧、硫、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的烯基、2-6个碳原子的炔基、叠氮基、1-6个碳原子的羟烷基、卤甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、2-7个碳原子的烷酰氧基甲基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰基、2-7个碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、硫苯氧基、苯甲酰基、苄基、氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、苄基氨基、1-6个碳原子的烷酰基氨基、3-8个碳原子的烯酰基氨基、3-8个碳原子的炔酰基氨基、2-7个碳原子的羧基烷基、3-8个碳原子的烷氧羰基烷基、1-5个碳原子的氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷基、3-10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷氧基、3-10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巯基、和苯甲酰基氨基；或X是3至7个碳原子的环烷基，其可视情况经一个或多个1至6个碳原子的烷基取代；或为吡啶基、嘧啶基或苯基环；其中所述吡啶基、嘧啶基或苯基环视情况经选自由以下组成的群组的取代基单、二或三取代：卤素、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的烯基、2-6个碳原子的炔基、叠氮基、1-6个碳原子的羟烷基、卤甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、2-7个碳原子的烷酰氧基甲基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰基、2-7个碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、硫苯氧基、苯甲酰基、苄基、氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、苄基氨基、1-6个碳原子的烷酰基氨基、3-8个碳原子的烯酰基氨基、3-8个碳原子的炔酰基氨基、和苯甲酰基氨基；或X为具有下式的基团：其中A为吡啶基、嘧啶基或苯基环；其中所述吡啶基、嘧啶基或苯基环可视情况经选自由以下组成的群组的取代基单-或二-取代：卤素、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的烯基、2-6个碳原子的炔基、叠氮基、1-6个碳原子的羟烷基、卤甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、2-7个碳原子的烷酰氧基甲基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰基、2-7个碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、硫苯氧基、苯甲酰基、苄基、氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、苄基氨基、1-6个碳原子的烷酰基氨基、3-8个碳原子的烯酰基氨基、3-8个碳原子的炔酰基氨基、2-7个碳原子的羧基烷基、3-8个碳原子的烷氧羰基烷基、1-5个碳原子的氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷基、3-10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷氧基、3-10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巯基、和苯甲酰基氨基；T键结至A的碳上且为：-NH(CH₂)_m-、-O(CH₂)_m-、-S(CH₂)_m-、-NR(CH₂)_m-、-(CH₂)_m-、-(CH₂)_mNH-、-(CH₂)_mO-、-(CH₂)_mS-、或-(CH₂)_mNR-；L是未经取代的苯基环或经选自由下列组成的群组的取代基单-、二-或三-取代的苯基环：卤素、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的烯基、2-6个碳原子的炔基、叠氮基、1-6个碳原子的羟烷基、卤甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、2-7个碳原子的烷酰氧基甲基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰基、2-7个碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、硫苯氧基、苯甲酰基、苄基、氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、苄基氨基、1-6个碳原子的烷酰基氨基、3-8个碳原子的烯酰基氨基、3-8个碳原子的炔酰基氨基、2-7个碳原子的羧基烷基、3-8个碳原子的烷氧羰基烷基、1-5个碳原子的氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷基、3-10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷氧基、3-10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巯基、和苯甲酰基氨基；条件是仅当m＞0且T不为-CH₂NH-或-CH₂O-时，L才可为未经取代的苯基环；或L是5或6元杂芳基环，其中所述杂芳基环包含1至3个选自N、O和S的杂原子，其中限制条件是所述杂芳基环不包含O-O、S-S、或S-O键，且其中所述杂芳基环视情况经选自由以下组成的群组的取代基单-或二-取代：卤素、氧、硫、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的烯基、2-6个碳原子的炔基、叠氮基、1-6个碳原子的羟烷基、卤甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、2-7个碳原子的烷酰氧基甲基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰基、2-7个碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、硫苯氧基、苯甲酰基、苄基、氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、苄基氨基、1-6个碳原子的烷酰基氨基、3-8个碳原子的烯酰基氨基、3-8个碳原子的炔酰基氨基、2-7个碳原子的羧基烷基、3-8个碳原子的烷氧羰基烷基、1-5个碳原子的氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷基、3-10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷氧基、3-10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巯基、和苯甲酰基氨基；Z为-NH-、-O-、-S-、或-NR-；R为1-6个碳原子的烷基或2-7个碳原子的烷羰基；G₁、G₂、R₁和R₄各自独立为氢、卤素、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的烯基、2-6个碳原子的炔基、2-6个碳原子的烯氧基、2-6个碳原子的炔氧基、羟甲基、卤甲基、1-6个碳原子的烷酰氧基、3-8个碳原子的烯酰氧基、3-8个碳原子的炔酰氧基、2-7个碳原子的烷酰氧基甲基、4-9个碳原子的烯酰氧基甲基、4-9个碳原子的炔酰氧基甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、1-6个碳原子的烷基亚磺酰基、1-6个碳原子的烷基磺酰基、1-6个碳原子的烷基磺酰胺基、2-6个碳原子的烯基磺酰胺基、2-6个碳原子的炔基磺酰胺基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰基、2-7个碳原子的烷羰基、苯氧基、邻苯二甲酰亚胺、苯基、硫苯氧基、苄基、氨基、羟基氨基、1-4个碳原子的烷氧基氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、N-烷基氨甲酰基、N，N-二烷基氨甲酰基、4-12个碳原子的N-烷基-N-烯基氨基、6-12个碳原子的N，N-二烯基氨基、苯基氨基、苄基氨基、R₇-(C(R₆)₂)_g-Y-、R₇-(C(R₆)₂)_p-M-(C(R₆)₂)_k-Y-、或Het-(C(R₆)₂)_qW-(C(R₆)₂-Y-；或视情况G₁和/或G₂独立选自经保护氨基和R₂-NH-；或者若任一取代基R₁、G₁、G₂或R₄位于邻接碳原子上，则其可一起成为二价基团-O-C(R₆)₂-O-；Y是选自由-(CH₂)a-、-O-和组成的群组的二价基团；R₇为-NR₆R₇-、-OR₆、-J、-N(R₆)₃⁺或-NR₇(OR₆)；M为＞NR₆、--O--、＞N--(C(R₆)₂)_pNR₆R₆、或＞N-(C(R₆)₂)_p-OR₆；W为＞NR₆、-O-，或为键；Het是选自由以下组成的群组：吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉S-氧化物、硫代吗啉S，S-二氧化物、哌啶、吡咯烷、氮丙啶、吡啶、咪唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、噻唑、噻唑烷、四唑、哌嗪、呋喃、噻吩、四氢噻吩、四氢呋喃、二氧杂环己烷、1，3-二氧戊环、四氢吡喃、和其中Het视情况在碳或氮上经R₆单-或-二取代、视情况在碳上经羟基、-N(₆)₂、或-OR₆单-或-二取代、视情况在碳上经单价基团-(C(R₆)₂)_sOR₆或-(C(R₆)₂)_sN(R₆)₂单-或-二取代、且视情况在饱和碳上经二价基团-O-或-O(C(R₆)₂)_sO-单-或-二取代；R₆为氢、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的烯基、2-6个碳原子的炔基、1-6个碳原子的环烷基、2-7个碳原子的烷羰基、羧基烷基(2-7个碳原子)、苯基、或视情况经一个或多个以下基团取代的苯基：卤素、1-6个碳原子的烷氧基、三氟甲基、氨基、1-3个碳原子的烷基氨基、2-6个碳原子的二烷基氨基、硝基、氰基、叠氮基、卤甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、2-7个碳原子的烷酰氧基甲基、1-6个碳原子的烷硫基、羟基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰基、苯氧基、苯基、硫苯氧基、苯甲酰基、苄基、苯基氨基、苄基氨基、1-6个碳原子的烷酰基氨基、或1-6个碳原子的烷基；其中限制条件是所述烯基或炔基部分通过饱和碳原子键结至氮或氧原子；R₂选自由以下组成的群组：R₃独立为氢、1-6个碳原子的烷基、羧基、1-6个碳原子的烷氧羰基、苯基、2-7个碳原子的烷羰基、R₇-(C(R₆)₂)_s-、R₇-(C(R₆)₂)_p-M-(C(R₇)₂)_r-、R₈R₉-CH-M-(C(R₆)₂)_r-、Het-(C(R₆)₂)_q-W-(C(R₆)₂)_r-；1-6个碳原子的氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷基、3-12个碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、4-12个碳原子的N-环烷基氨基烷基、5-18个碳原子的N-环烷基-N-烷基氨基烷基、7-18个碳原子的N，N-二环烷基氨基烷基、其中烷基为1-6个碳原子的吗啉基-N-烷基、其中烷基为1-6个碳原子的哌啶基-N-烷基、其中任一个烷基为1-6个碳原子的N-烷基-哌啶基-N-烷基；R₅独立为氢、1-6个碳原子的烷基、羧基、1-6个碳原子的烷氧羰基、苯基、2-7个碳原子的烷羰基、R₇-(C(R₆)₂)_s-、R₇-(C(R₆)₂)_p-M-(C(R₆)₂)_r-、R₈R₉-CH-M-(C(R₆)₂)_r、或Het-(C(R₆)₂)_q-W-(C(R₆)₂)_r-；R₈和R₉各自独立为-(C(R₆)₂)_rNR₆R₆或-(C(R₆)₂)_rOR₆；J独立为氢、氯、氟或溴；Q为1-6个碳原子的烷基或氢；a＝0或1；g＝1-6；k＝0-4；n为0-1；m为0-3；p＝2-4；q＝0-4；r＝1-4；s＝1-6；u＝0-4且v＝0-4，其中u+v的和为2-4；或其医药上可接受的盐，但须当R₆为2-7个碳原子的烯基或2-7个碳原子的炔基时，所述烯基或炔基部分通过饱和碳原子键结至氮或氧原子；且进一步须当Y为-NR₆-且R₇为-NR₆R₆--N(R₆)₃⁺、或-NR₆(OR₆)时，则g＝2-6；当M为-O-且R₇为-OR₆时，则p＝1-4；当Y为-NR₆-时，则k＝2-4；当Y为-O-且M或W为-O-时，则k＝1-4；当W并非通过氮原子与所键结Het间形成的键时，则q＝2-4，当W是通过氮原子与所键结Het间形成的键且Y为--O--或-N₆-时，则k＝2-4。