马来酸多潘立酮的合成方法

摘要

本发明涉及一种5-氯-1-[1-[3-(2，3-二氢-2-氧-1H-苯并咪唑-1-基)-丙基]-4-哌啶基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮(Z)-丁烯二酸即马来酸多潘立酮的合成方法，它以邻二氨基苯及1-乙氧羰基-4-氨基哌啶为起始原料，邻二氨基苯经环合、卤代后形成的苯并咪唑酮类中间体与1-乙氧羰基-4-氨基哌啶经卤代、还原、环合、水解后形成的苯并咪唑酮类中间体反应生成多潘立酮，再与马来酸反应生成马来酸多潘立酮。本发明反应步骤短，周期短，反应所需仪器设备简单，所用试剂数量少，收率提高，成本降低；反应安全可靠，操作简单，“三废”处理简便合理，利于工业大规模生产。

主权项

1.一种马来酸多潘立酮合成方法，其特征在于包括如下具体步骤：(1)2(3H)苯并咪唑酮合成将邻二氨基苯、甲苯混合，升温至50～80℃，在6小时内，同时慢速滴加氯甲酸乙酯与三乙胺，其中，氯甲酸乙酯与邻二氨基苯的摩尔比为1～3∶1，三乙胺与邻二氨基苯的摩尔比为1～3∶1，控制pH值在8～11之间，滴完后在50～80℃条件下，保持反应3～8小时，冷却至5～30℃，析出固体，过滤，水洗，干燥，得2(3H)苯并咪唑酮；(2)1-(3-氯丙基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮的合成将2(3H)苯并咪唑酮、1-溴-3-氯丙烷和10％氢氧化钠溶液按摩尔比为1∶1～4∶1～3的比例混合，在室温条件下搅拌溶解，加入二氯甲烷和丁基溴化铵，并在0～5℃下反应3～8小时，分离二氯甲烷层，并用蒸馏水洗涤，蒸馏二氯甲烷后，残留物用甲醇洗涤，干燥，得晶状固体；(3)乙氧羰基氨基哌啶衍生物合成将1-乙氧羰基-4-氨基哌啶、碳酸钾和2，5-二氯硝基苯按摩尔比为1∶1～5∶1～4的比例混合，加入甲苯，回流反应3～9小时，冷却至室温，用蒸馏水洗涤，蒸馏甲苯，加入甲醇，冷却至0℃，过滤，并用冷甲醇洗涤，干燥，得固体产物；(4)5-氯-1，3-二氢-1-(4-哌啶基)-2H-苯并咪唑-2-酮的合成将乙氧羰基氨基哌啶衍生物和甲醇加入带有通氢装置的反应瓶中，加入68.5g雷尼镍，在氢气压力保证3kg/cm2的条件下，通氢3～7小时，滤去雷尼镍后加入尿素，其中，尿素与乙氧羰基氨基哌啶衍生物的摩尔比为1～5∶1，回流反应8～15小时，然后蒸馏甲醇，加入10％HCl溶液，升温至50～60℃，搅拌2～5小时，冷却至室温，调pH为7.5～9.5，冷却至5～10℃，过滤，用水洗涤固体，将粗品加入反应瓶中，加入乙醇，升温回流30min，冷却至5～10℃，过滤，干燥，得产物；(5)多潘立酮的合成将1-(3-氯丙基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮与5-氯-1，3-二氢-1-(4-哌啶基)-2H-苯并咪唑-2-酮按摩尔比1∶1～5混合，加入4-甲基-2-戊酮和催化剂碘化钾，加热回流，分四次加入碳酸钠，每次保持反应1小时，加完后继续回流8小时，冷却至25～30℃过滤，用水洗涤，滤液加入反应瓶中，升温至50～60℃，用醋酸慢慢地调pH＝7～7.5继续搅拌1小时，保持pH不变，过滤固体用水洗涤，吸干，加入反应瓶中，然后加入甲醇，升温回流至溶液变清，冷却至45～55℃，加入活性炭并保持0.5小时，过滤活性炭，剧烈搅拌条件下向滤液中缓慢滴加适量的水，过滤，用甲醇洗涤二次，干燥，得产物；(6)马来酸多潘立酮的合成将甲醇和马来酸加入反应瓶中，搅拌15～30分钟过滤除去多余颗粒，然后加入多潘立酮，其中马来酸与多潘立酮的摩尔比为1～10∶1，升温回流3～5小时，缓慢滴加水，冷却至35～40℃，过滤，用甲醇洗涤，所得固体和甲醇升温回流至溶液透明，趁热过滤，滤液回流条件下缓慢滴加适量水，冷却至35～40℃，过滤，水洗涤，干燥，得白色固体即马来酸多潘立酮。