作为抗肿瘤剂的法呢基蛋白质转移酶抑制剂

摘要

本发明公开了新颖的式（1.0）所表示的三环化合物，其前体药物，或该化合物或该前体药物的药学上可接受的盐或溶剂合物，它们可用来抑制法呢基蛋白质转移酶。此外也公开了含有此类化合物的药物组合物，其制备以及使用它们来治疗增生性疾病如癌症的方法。

主权项

1.一种式(1.0)化合物：或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：a，b，c和d中有一个表示N；且其余的a，b，c和d基表示碳，其中每一碳都具有结合到该碳的R¹或R²基；点线(---)表示可任选存在的键；X当该可任选存在的键不存在时，表示N或CH，且当该可任选存在的键存在时，表示C；当该可任选存在的键是存在于碳原子5与碳原子6之间时，则只有一个A取代基键结到C-5且只有一个B取代基键结到C-6且A或B为H以外者；当该可任选存在的键不存在于碳原子5与碳原子6之间时，则有两个A取代基键结到C-5，且有两个B取代基键结到C-6，并且其中两个A取代基中的至少一个或两个B取代基中的至少一个是H，以及其中两个A取代基中的至少一个或两个B取代基中的至少一个为氢以外者，其中每一A和B取代基独立地选自下列之中：(1)-H；(2)-R⁹；(12)-(CH₂)_pC(O)R⁹；(16)-(CH₂)_pC(O)N(R²⁶)₂；其中每一R²⁶相同或不同；(17)-(CH₂)_pN(R⁹)-R^9a；(19)-(CH₂)_pNHC(O)R⁵⁰；(22)-(CH₂)_pNR⁵¹C(O)R²⁷，或R⁵¹与R²⁷一起和与之相连的原子形成有5或6员的杂环烷基环，但其限制条件为当R⁵¹与R²⁷形成环时，R⁵¹不为H；(23)-(CH₂)_pNR⁵¹C(O)NR²⁷，或R⁵¹和R²⁷一起和与之相连的原子形成有5或6员的杂环烷基环，但其限制条件为当R⁵¹与R²⁷形成环时，R⁵¹不为H；(28)-(CH₂)_pCO₂R⁵¹；(29)-NHR⁹；其中R³⁰与R³¹相同或不同；其中R³⁰，R³¹，R³²和R³³相同或不同；p为0，1，2，3或4；每一R¹与R²独立地选自下列之中：H，卤基，-OR¹⁰，COR¹⁰；R³和R⁴相同或不同且各独立地表示H，或任一R¹和R²取代基；R⁵，R⁶，R⁷和R^7a各独立地表示H；R⁸选自下列之中：H，R⁹选自下列之中：(1)杂芳基；(2)被取代的杂芳基；(5)杂环烷基；(6)被取代的杂环烷基；(7)杂环烷基烷基；(8)被取代的杂环烷基烷基；(9)杂芳基烷基；(10)被取代的杂芳基烷基；(11)杂芳基链烯基；(13)杂芳基炔基；(17)链烯基；其中所述被取代的R⁹基被一或更多个选自下列之中的取代基取代；(1)-OH；(3)-CH₂OR¹⁴；(4)卤素；(5)烷基；(6)氨基；(10)芳基烷基；(11)杂芳基；(12)杂芳基烷基和(13)其中R¹⁴独立地选自下列之中：H和烷基；R^9a选自下列之中：烷基或芳烷基；R¹⁰选自下列之中：H或烷基；R¹¹选自下列之中：(1)烷基；(2)被取代的烷基；(3)苯基；(4)被取代的苯基；(5)环烷基；其中所述被取代的R¹¹基具有1，2或3个选自下列之中的取代基：(2)卤素及(3)烷基；R^11a选自下列之中：(1)H；(3)烷基；(4)被取代的烷基；(5)苯基；(6)被取代的苯基；(7)环烷基；(9)杂芳基；(10)被取代的杂芳基；其中所述被取代的R^11a基具有1或更多个选自下列之中的取代基；(1)OH；(2)-CN；(3)-CF₃；(4)卤素；(5)烷基；(8)苯基烷基；(9)杂芳基烷基；R¹²选自下列之中：H，或烷基；R²¹，R²²或R⁴⁶独立地选自下列之中：(1)-H；(2)烷基；(4)被取代的芳基，可任选被一或多个卤素取代基取代；(5)环烷基；(7)具有下式的杂芳基，(8)具有下式的杂环烷基：其中R⁴⁴选自下列之中：(1)-H，(6)-C(O)NH(R⁵¹)；环V为：R²⁶选自下列之中：(1)-H；(2)烷基；(3)烷氧基；(4)-CH₂-CN；(5)R⁹；(6)-CH₂CO₂H；(7)-C(O)烷基和(8)CH₂CO₂烷基；R²⁷选自下列之中：(1)-H；(2)-OH；(3)烷基；及(4)烷氧基；R³⁰至R³³独立地选自下列之中：(1)-H；(2)-OH；(3)＝O；(4)烷基；(5)芳基和(6)芳烷基；R⁵⁰选自下列之中：(1)烷基；(2)杂芳基；(3)被取代的杂芳基和(4)氨基；其中在所述被取代的R⁵⁰基上的所述取代基独立地选自下列之中：烷基，卤素；或-OH；R⁵¹选自下列之中：-H，或烷基；其中所述烷基为C_1-6烷基；芳基为C_6-15芳基；烷氧基为C_1-6烷氧基；链烯基为C_2-6链烯基；炔基为C_2-6炔基；环烷基为C_3-7环烷基；杂环烷基为C_4-6杂环烷基；杂芳基为C_2-14杂芳基。