磷酸二酯酶4抑制剂

摘要

用新化合物如4－(取代苯基)－2－吡咯烷酮化合物实现选择性PDE4抑制。本发明的化合物是式(I)的化合物，其中R¹、R²和R³如本文中定义。本公开还涉及这些化合物的制备方法、含有这些化合物的组合物以及用于治疗认知障碍记忆障碍、精神病、精神分裂症、抑郁症、变应性或炎症性疾病、慢性阻塞性肺病、神经变性、中风、阿尔茨海默病、多发性硬化的用途。

主权项

1.式I的化合物及其药学可接受的盐或溶剂合物或其药学可接受的盐的溶剂合物：其中R¹是具有1-8个碳原子的烷基，其中任选一个或多个-CH₂CH₂-基团在每种情况下被-CH＝CH-或-C≡C-基团替代，具有1-8个碳原子的烷基，其被卤素、氧代或它们的组合取代一次或多次，其中任选一个或多个-CH₂CH₂-基团在每种情况下被-CH＝CH-或-C≡C-基团替代，具有3-8个碳原子的环烷基，其是未取代的或者被卤素、氧代、具有1-4个碳原子的烷基或它们的组合取代一次或多次，杂环基，其是饱和、部分饱和或完全不饱和的，具有5-10个环原子，其中至少一个环原子是N、O或S原子，所述杂环基是未取代的或者被卤素、芳基、烷基、烷氧基、氰基、卤代烷基、硝基、氧代、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或它们的组合取代一次或多次，具有6-14个碳原子的芳基，其是未取代的或者被卤素、CF₃、OCF₃、烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、苯氧基、酰氨基和酰氧基或它们的组合取代一次或多次，具有7-16个碳原子的芳基烷基，其是未取代的或者优选在芳基部分被卤素、CF₃、OCF₃、烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、苯氧基、酰氨基和酰氧基或它们的组合取代一次或多次，具有5-14个碳原子的部分不饱和碳环基，其是未取代的或者被卤素、烷基、烷氧基、硝基、氰基、氧代或它们的组合取代一次或多次，具有8-16个碳原子的芳基烯基，其中烯基部分具有上达5个碳原子，所述芳基烯基是未取代的或者优选在芳基部分被卤素、烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、苯氧基、酰氨基和酰氧基或它们的组合取代一次或多次，杂环-烷基基团，其是饱和、部分饱和或完全不饱和的，具有5-10个环原子，其中至少一个环原子是N、O或S原子，所述杂环-烷基基团是未取代的或者在杂环部分被卤素、芳基、烷基、烷氧基、氰基、卤代烷基、硝基、氧代、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基或它们的组合取代一次或多次，和/或在烷基部分被卤素、氧代、氰基或它们的组合取代，或具有4-16个碳原子的环烷基烷基，其是未取代的或者被卤素、氧代、烷基或它们的组合取代一次或多次；R²是具有1-4个碳原子的烷基，其是未取代的或者被卤素取代一次或多次；R³是-CHR⁷CONR⁶R⁵或-CHR⁷CONHR⁵；R⁵是具有1-12个碳原子的烷基，其中任选一个或多个-CH₂CH₂-基团在每种情况下被-CH＝CH-或-C≡C-基团替代，具有1-12个碳原子的烷基，其被卤素、氧代或它们的组合取代一次或多次，其中任选一个或多个-CH₂CH₂-基团在每种情况下被-CH＝CH-或-C≡C-基团替代，具有3-8个碳原子的烷氧基烷基，其是未取代的或者被卤素、氧代或它们的组合取代一次或多次，其中任选一个或多个-CH₂CH₂-基团在每种情况下被-CH＝CH-或-C≡C-基团替代，具有3-8个碳原子的环烷基，其是未取代的或者被卤素、氧代、烷基或它们的组合取代一次或多次，具有4-16个碳原子的环烷基烷基，其是未取代的或者被卤素、氧代、烷基或它们的组合取代一次或多次，具有6-14个碳原子的芳基，其是未取代的或者被卤素、CF₃、OCF₃、烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、卤代芳基磺酰氨基、苯氧基、酰氨基和酰氧基或它们的组合取代一次或多次，具有8-16个碳原子的芳基烷基，其是未取代的或者优选在芳基部分被卤素、CF₃、OCF₃、烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基磺酰基、苯氧基、酰氨基和酰氧基或它们的组合取代一次或多次，杂环基，其是饱和、部分饱和或完全不饱和的，具有5-10个环原子，其中至少一个环原子是N、O或S原子，所述杂环基是未取代的或者被以下基团取代一次或多次：卤素、烷基、环烷基、环烷基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、氰基、卤代烷基、卤代烷氧基、硝基、氧代、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰胺、氨基磺酰基、任选被烷基或烷氧基取代的芳基、任选被烷基或烷氧基取代的芳基烷基、其中芳基部分任选被烷基或烷氧基取代的芳氧基烷基、芳基磺酰基、苯胺基、杂环、其中烷基部分任选被氧代取代的杂环-烷基或它们的组合，或杂环-烷基基团，其是饱和、部分饱和或完全不饱和的，具有5-10个环原子，其中至少一个环原子是N、O或S原子，所述杂环-烷基基团是未取代的或者在杂环部分被卤素、芳基、烷基、烷氧基、氰基、卤代烷基、硝基、氧代、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基或它们的组合取代一次或多次，和/或在烷基部分被卤素、氧代、氰基或它们的组合取代；且R⁶是H，具有1-12个碳原子的烷基，其中任选一个或多个-CH₂CH₂-基团在每种情况下被-CH＝CH-或-C≡C-基团替代，具有1-12个碳原子的烷基，其被卤素、氧代或它们的组合取代一次或多次，其中任选一个或多个-CH₂CH₂-基团在每种情况下被-CH＝CH-或-C≡C-基团替代，具有3-8个碳原子的烷氧基烷基，其是未取代的或者被卤素、氧代或它们的组合取代一次或多次，其中任选一个或多个-CH₂CH₂-基团在每种情况下被-CH＝CH-或-C≡C-基团替代，具有3-8个碳原子的环烷基，其是未取代的或者被卤素、氧代、烷基或它们的组合取代一次或多次，具有4-16个碳原子的环烷基烷基，其是未取代的或者被卤素、氧代、烷基或它们的组合取代一次或多次，具有6-14个碳原子的芳基，其是未取代的或者被卤素、CF₃、OCF₃、烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、苯氧基、酰氨基和酰氧基或它们的组合取代一次或多次，具有8-16个碳原子的芳基烷基，其是未取代的或者优选在芳基部分被卤素、CF₃、OCF₃、烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、苯氧基、酰氨基和酰氧基或它们的组合取代一次或多次，杂环基，其是饱和、部分饱和或完全不饱和的，具有5-10个环原子，其中至少一个环原子是N、O或S原子，所述杂环基是未取代的或者被卤素、芳基、烷基、烷氧基、烷氧羰基、氰基、卤代烷基、硝基、氧代、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或它们的组合取代一次或多次，或杂环-烷基基团，其是饱和、部分饱和或完全不饱和的，具有5-10个环原子，其中至少一个环原子是N、O或S原子，所述杂环-烷基基团是未取代的或者在杂环部分被卤素、芳基、烷基、烷氧基、氰基、卤代烷基、硝基、氧代、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基或它们的组合取代一次或多次，和/或在烷基部分被卤素、氧代、氰基或它们的组合取代；R⁷是具有1-8个碳原子的烷基，其中任选一个或多个-CH₂CH₂-基团在每种情况下被-CH＝CH-或-C≡C-基团替代，具有1-8个碳原子的烷基，其被卤素、氧代或它们的组合取代一次或多次，其中任选一个或多个-CH₂CH₂-基团在每种情况下被-CH＝CH-或-C≡C-基团替代，具有3-8个碳原子的环烷基，其是未取代的或者被卤素、氧代、具有1-4个碳原子的烷基或它们的组合取代一次或多次，或具有4-16个碳原子的环烷基烷基，其是未取代的或者被卤素、氧代、烷基或它们的组合取代一次或多次。