作为磷酸二酯酶4抑制剂的吡唑衍生物

摘要

通过芳基和杂芳基吡唑化合物实现选择性PDE4抑制。与诸如咯利普兰的化合物相比，所述化合物显示改善的PDE4抑制，且显示就抑制其它类PDE而言的选择性。

主权项

1.式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX或X的化合物或其药学可接受的盐、其药学可接受的溶剂合物或其药学可接受的盐的溶剂合物：其中X为CH或N；L为单键；其中CH₂基团任选被O、NH、NR¹或S代替的C₁-C₆直链或支链亚烷基，其为未取代的或者被氧代、卤素、羟基、氰基或其组合取代一次或多次；(CH₂)_nCONH；(CH₂)_nOCONH；(CH₂)_nCON(C_1-6-烷基)；(CH₂)_nNHCO；(CH₂)_nCONHSO₂；(CH₂)_nSO₂NH；(CH₂)_nSO₂；或(CH₂)_nCO₂；n为0至3；R¹为具有1至4个碳原子的烷基，其为未取代的或者被卤素取代一次或多次；R²为H，具有1至8个碳原子的烷基，其为未取代的或者被卤素、氧代或其组合取代一次或多次，其中任选一个或多个-CH₂CH₂-基在每种情况下被-CH＝CH-或-C≡C-基代替，具有3至8个碳原子的环烷基，其为未取代的或者被卤素、氧代、具有1至4个碳原子的烷基或其组合取代一次或多次，具有5至10个环原子、其中至少一个环原子为N、O或S原子的饱和、部分饱和或完全不饱和的杂环基，其为未取代的或者被卤素、芳基、烷基、烷氧基、氰基、卤代烷基、硝基、氧代、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或其组合取代一次或多次，具有6至14个碳原子的芳基，其为未取代的或者被卤素、CF₃、OCF₃、烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、苯氧基、酰氨基和酰氧基或其组合取代一次或多次，具有7至16个碳原子的芳基烷基，其为未取代的或者被卤素、CF₃、OCF₃、烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、苯氧基、酰氨基和酰氧基取代一次或多次，具有5至14个碳原子的部分不饱和的碳环基团，其为未取代的或者被卤素、烷基、烷氧基、硝基、氰基、氧代或其组合取代一次或多次，具有8至16个碳原子、其中烯基部分具有上达5个碳原子的芳基烯基，其为未取代的或者优选在芳基部分被卤素、烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、苯氧基、酰氨基和酰氧基或其组合取代一次或多次，具有5至10个环原子、其中至少一个环原子为N、O或S原子的饱和、部分饱和或完全不饱和的杂环-烷基基团，其为未取代的或者在杂环部分被卤素、芳基、烷基、烷氧基、氰基、卤代烷基、硝基、氧代、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基或其组合取代一次或多次，和/或在烷基部分被卤素、氧代、氰基或其组合取代，或具有4至16个碳原子的环烷基烷基，其为未取代的或者被卤素、氧代、烷基或其组合取代一次或多次；R³为H，具有1至8个碳原子的烷基，其为未取代的或者被卤素、氧代或其组合取代一次或多次，其中任选一个或多个-CH₂CH₂-基在每种情况下被-CH＝CH-或-C≡C-基代替，具有3至8个碳原子的环烷基，其为未取代的或者被卤素、氧代、烷基或其组合取代一次或多次，具有6至14个碳原子的芳基，其为未取代的或者被以下基团取代一次或多次：卤素、烷基、羟基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、-CO-N(R¹⁰)₂、-SO₂-N(R¹⁰)₂、羟基烷基、羟基烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷氧基烷基、羧基、氰基、酰基、烷氧羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、氨基磺酰基、苯基、卤代苯基、苯氧基、苄氧基、酰氧基、酰氨基、未取代的或被卤素、C_1-4-烷基、C_1-4-烷氧基、C_2-8-烷氧羰基和/或苄基取代的呋喃基、未取代的或被卤素、C_1-4-烷基、C_1-4-烷氧基、C_2-8-烷氧羰基和/或苄基取代的吡咯基、未取代的或被卤素、C_1-4-烷基、C_1-4-烷氧基、C_2-8-烷氧羰基和/或苄基取代的吡唑基、未取代的或被卤素、C_1-4-烷基、C_1-4-烷氧基、C_2-8-烷氧羰基和/或苄基取代的异噁唑基、未取代的或被卤素、C_1-4-烷基、C_1-4-烷氧基、C_2-8-烷氧羰基和/或苄基取代的咪唑基、未取代的或被卤素、C_1-4-烷基、C_1-4-烷氧基、C_2-8-烷氧羰基和/或苄基取代的吡啶基、未取代的或被卤素、C_1-4-烷基、C_1-4-烷氧基、C_2-8-烷氧羰基和/或苄基取代的嘧啶基、未取代的或被C_1-4-烷基、C_2-8-烷氧羰基和/或苄基取代的吗啉基、未取代的或被C_1-4-烷基、C_2-8-烷氧羰基和/或苄基取代的哌啶基、未取代的或被C_1-4-烷基、C_2-8-烷氧羰基和/或苄基取代的哌嗪基、未取代的或被C_1-4-烷基、C_2-8-烷氧羰基和/或苄基取代的四唑基、烷基磺酰亚胺、其中芳基部分任选被卤素、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基取代的芳基磺酰亚胺或其组合，具有5至10个环原子、其中至少一个环原子为N、O或S原子的饱和、部分饱和或完全不饱和的杂环基，其为未取代的或者被卤素、烷基、羟基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、苯基、卤代苯基、苯氧基、酰氧基、四唑基、烷基磺酰亚胺、芳基磺酰亚胺、芳基、氧代、酰氨基或其组合取代一次或多次，具有7至16个碳原子的芳基烷基，其为未取代的或者被卤素、烷基、羟基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、苯基、卤代苯基、苯氧基、酰氧基、酰氨基、四唑基、烷基磺酰亚胺、芳基磺酰亚胺或其组合取代一次或多次，和/或在烷基部分被卤素、氧代、氰基或其组合取代，具有5至10个环原子、其中至少一个环原子为N、O或S原子的饱和、部分饱和或完全不饱和的杂环-烷基基团，其为未取代的或者在杂环部分被卤素、烷基、羟基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、苯基、卤代苯基、苯氧基、酰氧基、四唑基、烷基磺酰亚胺、芳基磺酰亚胺、芳基、氧代或其组合取代一次或多次，和/或在烷基部分被卤素、氧代、氰基或其组合取代，具有4至16个碳原子的环烷基烷基，其为未取代的或者被卤素、氧代、烷基或其组合取代一次或多次，或具有3至8个碳原子的烷氧基烷基；R⁴为具有1至6个碳原子的烷基，其为未取代的或者被卤素、氧代或其组合取代一次或多次，其中任选一个或多个-CH₂CH₂-基在每种情况下被-CH＝CH-或-C≡C-基代替；R⁵为H，具有1至6个碳原子的烷基，其为未取代的或者被卤素、氧代或其组合取代一次或多次，其中任选一个或多个-CH₂CH₂-基在每种情况下被-CH＝CH-或-C≡C-基代替，或具有2至6个碳原子的烷氧羰基(-C(＝O)O-烷基)；R⁶为H，具有1至6个碳原子的烷基，其为未取代的或者被卤素、氧代、羟基或其组合取代一次或多次，其中任选一个或多个-CH₂CH₂-基在每种情况下被-CH＝CH-或-C≡C-基代替，具有2至6个碳原子的烷氧基烷基，其为未取代的或者被卤素、氧代或其组合取代一次或多次，具有2至6个碳原子的烷氧羰基(-C(＝O)O-烷基)，-CO-NR⁵R¹²，具有3至8个碳原子的环烷基，其为未取代的或者被卤素、氧代、烷基或其组合取代一次或多次，具有4至16个碳原子的环烷基烷基，其为未取代的或者被卤素、氧代、烷基或其组合取代一次或多次，具有6至14个碳原子的芳基，其为未取代的或者被卤素、CF₃、OCF₃、烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、苯氧基、酰氨基和酰氧基或其组合取代一次或多次，具有7至16个碳原子的芳基烷基，其为未取代的或者被卤素、CF₃、OCF₃、烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、苯氧基、酰氨基和酰氧基或其组合取代一次或多次，具有5至10个环原子、其中至少一个环原子为N、O或S原子的饱和、部分饱和或完全不饱和的杂环基，其为未取代的或者被卤素、芳基、烷基、烷氧基、烷氧羰基、氰基、卤代烷基、硝基、氧代、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或其组合取代一次或多次，或具有5至10个环原子、其中至少一个环原子为N、O或S原子的饱和、部分饱和或完全不饱和的杂环-烷基基团，其为未取代的或者在杂环部分被卤素、芳基、烷基、烷氧基、氰基、卤代烷基、硝基、氧代、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基或其组合取代一次或多次，和/或在烷基部分被卤素、氧代、氰基或其组合取代；R⁷为H、卤素或具有1至6个碳原子的烷基，所述烷基中任选一个或多个-CH₂CH₂-基在每种情况下被-CH＝CH-或-C≡C-基代替，并且其中所述烷基为未取代的或者被卤素取代一次或多次；R⁸为H、卤素、具有1至6个碳原子的烷基，所述烷基中任选一个或多个-CH₂CH₂-基在每种情况下被-CH＝CH-或-C≡C-基代替，并且其中所述烷基为未取代的或者被卤素或羟基、羧基、具有2至6个碳原子的烷氧羰基、具有2至6个碳原子的-CO-烷基或苯基取代一次或多次；R⁹为卤素；且R¹⁰为H，具有1至8个碳原子的烷基，其为未取代的或者被卤素、氧代或其组合取代一次或多次，其中任选一个或多个-CH₂CH₂-基在每种情况下被-CH＝CH-或-C≡C-基代替，或具有2至8个碳原子的烷氧基，其为未取代的或者被卤素取代一次或多次；R¹¹为H，具有1至6个碳原子的烷基，其为未取代的或者被卤素、氧代或其组合取代一次或多次，其中任选一个或多个-CH₂CH₂-基在每种情况下被-CH＝CH-或-C≡C-基代替，或具有5至10个环原子、其中至少一个环原子为N、O或S原子的饱和、部分饱和或完全不饱和的杂环-烷基基团，其为未取代的或者在杂环部分被卤素、芳基、烷基、烷氧基、氰基、卤代烷基、硝基、氧代、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基或其组合取代一次或多次，和/或在烷基部分被卤素、氧代、氰基或其组合取代；R¹²为H，具有1至6个碳原子的烷基，其为未取代的或者被卤素、氧代或其组合取代一次或多次，其中任选一个或多个-CH₂CH₂-基在每种情况下被-CH＝CH-或-C≡C-基代替，或具有3至8个碳原子的环烷基，其为未取代的或者被卤素、氧代、烷基或其组合取代一次或多次，或具有5至10个环原子、其中至少一个环原子为N、O或S原子的饱和、部分饱和或完全不饱和的杂环-烷基基团，其为未取代的或者在杂环部分被卤素、芳基、烷基、烷氧基、氰基、卤代烷基、硝基、氧代、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基或其组合取代一次或多次，和/或在烷基部分被卤素、氧代、氰基或其组合取代。