制备抗病毒药[1S－(1α,3α,4β)]－2－氨基－1,9－二氢－9－[4－羟基－3－(羟甲基)－2－亚甲环戊基]－6H－嘌呤－6

发明名称	制备抗病毒药[1S－(1α,3α,4β)]－2－氨基－1,9－二氢－9－[4－羟基－3－(羟甲基)－2－亚甲环戊基]－6H－嘌呤－6－酮的方法
摘要	公开了制备抗病毒药恩替卡韦的方法。还公开了用于分离和纯化恩替卡韦的一种树脂吸附法。另外还公开了用于制备恩替卡韦的各种中间体。
申请公布号	CN100379746C	申请公布日期	2008.04.09
申请号	CN200380105614.6	申请日期	2003.12.10
申请人	布里斯托尔－迈尔斯斯奎布公司	发明人	Y·R·彭德里;陈中冰;S·S·帕特尔;J·M·埃文斯;梁劲;D·R·克罗嫩塔尔;G·L·波维尔斯;S·J·普拉萨德;J·T·比恩;石中平;R·N·帕特尔;陈扬宇;S·K·里沃尼;A·K·辛;S·王;M·斯托亚诺维克;R·波尔尼亚什克;C·路易斯;J·托塔蒂尔;D·克里什纳穆尔蒂;M·X·周;P·维米谢蒂;A·巴纳吉;D·J·库塞拉
分类号	C07F7/08(2006.01);C07F7/18(2006.01);C07D473/18(2006.01)	主分类号	C07F7/08(2006.01)
代理机构	中国专利代理(香港)有限公司	代理人	关立新;谭明胜
主权项	1.一种制备式21的恩替卡韦的方法<img file="C2003801056140002C1.GIF" wi="682" he="363" />其中包括：(a)式66的酯<img file="C2003801056140002C2.GIF" wi="365" he="247" />其中R<sup>a</sup>是烯丙基，苯基，C<sub>1</sub>至C<sub>6</sub>烷基苯基，或C<sub>1</sub>至C<sub>6</sub>烷氧基苯基；R<sup>b</sup>是C<sub>1</sub>至C<sub>6</sub>烷基；R是C<sub>1</sub>至C<sub>4</sub>烷基或苄基；用丙酮的烯醇醚和酸处理以保护羟基，随后用氢化物试剂处理将羧酸酯部分还原，然后用苄基卤将形成的醇烷基化，并除去烯醇醚羟基保护基团，得到式76的烯丙型醇<img file="C2003801056140002C3.GIF" wi="532" he="234" />(b)利用非对映选择性环氧化将步骤(a)的产物环氧化，得到式77的环氧化环戊烷<img file="C2003801056140002C4.GIF" wi="339" he="270" />(c)用式28的一种嘌呤化合物的碱金属盐处理步骤(b)的环氧化环戊烷<img file="C2003801056140003C1.GIF" wi="436" he="264" />其中X是Cl、I或苄氧基，得到式78化合物<img file="C2003801056140003C2.GIF" wi="637" he="436" />(d)当X是Cl或I时，将式78的连位二醇转化成式94的亚甲基化合物，<img file="C2003801056140003C3.GIF" wi="742" he="370" />(e)将化合物94的伯醇上的苄基醚部分水解，并将化合物95的硅烷部分转化成羟基部分，得到式95化合物，<img file="C2003801056140003C4.GIF" wi="679" he="360" />和(f)将氯或碘基部分X水解，生成式21化合物；或者(d’)当X是苄氧基时，将式78的连位二醇转化成式79的亚甲基化合物<img file="C2003801056140004C1.GIF" wi="694" he="364" />和(e’)将化合物79的伯醇上的苄基醚部分水解，并将硅烷部分转化成羟基部分，形成式21化合物；或者(a”)将式66的酯用纯手性的酒石酸二酯、金属催化剂和氢过氧化物进行环氧化，并将酯基还原，得到式72的环氧化环戊烷<img file="C2003801056140004C2.GIF" wi="327" he="276" />(b”)用式28的嘌呤化合物的碱金属盐处理步骤(a”)的环氧化环戊烷，得到式73化合物<img file="C2003801056140004C3.GIF" wi="618" he="449" />(c”)当X是Cl或I时，将式73的连位二醇转化成式92的亚甲基化合物<img file="C2003801056140004C4.GIF" wi="667" he="365" />和(d”)将化合物92的硅烷部分转化成羟基部分，并将氯或碘基部分X水解，得到式21化合物；或者(c)当X是苄氧基时，将式73的连位二醇转化成式71的亚甲基化合物<img file="C2003801056140005C1.GIF" wi="665" he="366" />和(d)将化合物71的硅烷部分转化成羟基部分，得到式21化合物。
地址	美国新泽西州