具有TIE2（TEK）抑制活性的化合物

摘要

本发明涉及式(I)化合物I或其盐、前药或溶剂合物，其中R¹、R⁵、R⁶、D、A、B、L、n、m和p定义同说明书。本发明还涉及所述化合物的药用组合物、所述化合物的药物用途和在温血动物中产生抗血管生成作用的用途。本发明还涉及制备所述化合物的方法。

主权项

1.一种式I化合物及其盐或溶剂合物在制备药物中的用途，所述药物在温血动物例如人中用作Tie2受体酪氨酸激酶抑制剂：式I其中：A代表芳基或5元或6元杂芳环，所述杂芳环选自呋喃基、吡咯基、噻吩基、唑基、异唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或1，3，5-三嗪基；B代表(3-7C)环烷基环、饱和或部分饱和的3元-7元杂环、芳基、5元或6元杂芳环或8元、9元或10元双环基团，所述杂芳环或双环基团任选含有1、2、3或4个独立选自氮、氧和硫的杂原子，且为饱和、部分饱和或芳族基团；D代表5元或6元含氮杂芳环，所述杂芳环任选含有1、2或3个独立选自氧、氮或硫的另外杂原子；L连接在环A上乙炔基连接位点的间位或对位，且代表-N(R⁸)C(O)N(R⁹)-(CR^aR^b)_x-Z-(CR^aR^b)_y-、-C(R^aR^b)C(O)N(R⁹)-(CR^aR^b)_x-Z-(CR^aR^b)_y-、-C(R^aR^b)N(R⁸)C(O)-(CR^aR^b)_x-Z-(CR^aR^b)_y-、-N(R⁸)C(O)-(CR^aR^b)_x-Z-(CR^aR^b)_y-、-C(O)N(R⁹)-(CR^aR^b)_x-Z-(CR^aR^b)_y-、-N(R⁸)S(O)₂-(CR^aR^b)_x-Z-(CR^aR^b)_y-或-S(O)₂N(R⁹)-(CR^aR^b)_x-Z-(CR^aR^b)_y-、-N(R⁸)C(O)-O-(CR^aR^b)_x-Z-(CR^aR^b)_y-或-O-C(O)-N(R⁹)-(CR^aR^b)_x-Z-(CR^aR^b)_y-；其中Z为直键、-O-或-N(R⁸)-，其中x和y独立为0、1、2或3，条件是x+y＜4，且当L为-N(R⁸)C(O)-(CR^aR^b)_x-Z-(CR^aR^b)_y-基团，其中Z为-N(R⁸)-基团时，则x不为0，其中R⁸和R⁹代表氢或(1-6C)烷基，其中R^a和R^b独立代表氢或(1-6C)烷基，或R^a和R^b与它们连接的碳原子一起代表(3-6C)环烷基；和其中R^a和R^b中的(1-6C)烷基任选被以下基团取代：卤基、氰基、羟基或饱和或部分饱和的3元-7元杂环；R¹选自氢、羟基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基或(3-7C)环烷基，其中所述(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基和(3-7C)环烷基任选被一个或多个基团取代，所述一个或多个基团独立选自卤素、羟基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、氨基、一(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、氨基甲酰基、一(1-6C)烷基氨基甲酰基或二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、饱和或部分饱和的3元-7元杂环或5元或6元杂芳环，其中所述杂环和杂芳环任选独立被以下的一个或多个基团取代：(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、羟基、氨基、一(1-6C)烷基氨基或二-[(1-6C)烷基]氨基或饱和或部分饱和的3元-7元杂环；或R¹代表以下定义的-NR²R³基团；p为0、1、2或3；R²和R³独立选自氢；(1-6C)烷基磺酰基；苯基(CH₂)_u-，其中u为0、1、2、3、4、5或6；(1-6C)烷酰基；(1-6C)烷基；(1-6C)烷氧基羰基；(3-6C)环烷基(CH₂)_v-，其中v为0、1、2、3、4、5或6；或5元或6元杂芳环，或R²和R³与它们连接的氮原子一起代表饱和或部分饱和的3元-7元杂环，该杂环任选含有选自N或O的另外杂原子；其中(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷酰基和(3-6C)环烷基任选被一个或多个基团取代，所述一个或多个基团独立选自氟；羟基；(1-6C)烷基；(1-6C)烷氧基；(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基；(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基；氨基；一(1-6C)烷基氨基；二-[(1-6C)烷基]氨基；氨基甲酰基；一(1-6C)烷基氨基甲酰基；二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基或-N(R^d)C(O)(1-6C)烷基，其中R^d为氢或(1-6C)烷基；或饱和或部分饱和的3元-7元杂环；或5元或6元杂芳环，其中所述(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基和(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基以及一(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、一(1-6C)烷基氨基甲酰基、二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基和/或-N(R^d)C(O)(1-6C)烷基中的(1-6C)烷基任选被一个或多个羟基取代；其中所述苯基任选被一个或多个基团取代，所述一个或多个基团独立选自卤素、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、氨基、一(1-6C)烷基氨基或二-[(1-6C)烷基]氨基，其中所述(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基任选被一个或多个基团取代，所述一个或多个基团独立选自羟基、氨基、一(1-6C)烷基氨基或二-[(1-6C)烷基]氨基；和其中R¹和/或R²中的任何杂环和杂芳环任选独立被以下的一个或多个基团取代：(1-4C)烷基；(1-4C)烷氧基；(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基；羟基；氨基；一(1-6C)烷基氨基或二-[(1-6C)烷基]氨基；或饱和或部分饱和的3元-7元杂环或-C(O)(CH₂)_zR⁴，其中z为0、1、2或3，且R⁴选自氢、羟基、(1-4C)烷氧基、氨基、一(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基或饱和或部分饱和的3元-7元杂环；且条件是当R¹和/或R²为(1C)烷酰基时，则(1C)烷酰基不被氟或羟基取代；R⁵选自环丙基、氰基、卤素、(1-6C)烷氧基或(1-6C)烷基，其中所述(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基任选被氰基或被一个或多个氟取代；n为0、1、2或3；R⁶选自卤素；氰基；氧代基；(3-7C)环烷基环；饱和或部分饱和的3元-7元杂环；-S(O)_q-(1-6C)烷基，其中q为0、1或2；-N(R^c)C(O)(1-6C)烷基，其中R^c为氢或(1-6C)烷基；或R⁶选自(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基，其中所述(1-6C)烷基、-S(O)_q-(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基任选被一个或多个基团取代，所述一个或多个基团独立选自氰基、氟、羟基、(1-6C)烷氧基、氨基、一(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(3-7C)环烷基环或饱和或部分饱和的3元-7元杂环；其中所述(3-7C)环烷基环和饱和或部分饱和的3元-7元杂环任选独立被一个或多个基团取代，所述一个或多个基团选自(1-6C)烷基或羟基(1-6C)烷基；和m为0、1、2或3；且当B为(3-7C)环烷基环或饱和或部分饱和的3元-7元杂环或饱和或部分饱和的8元、9元或10元双环基团时，所述环和双环基团任选带有1或2个氧代或硫代取代基；条件是：(i)当D为嘧啶-5-基时，所述嘧啶-5-基的4位被R¹取代，所述嘧啶-5-基的6位被-NR²R³取代，且L为-C(R^aR^b)C(O)N(R⁹)-、-N(R⁸)C(O)C(R^aR^b)-、-N(R⁸)C(O)N(R⁹)-、-N(R⁸)C(O)O-或-OC(O)-N(R⁹)-，且R^a或R^b中的(1-6C)烷基未被取代时，则所述嘧啶-5-基的2位不能被以下基团取代：氢、(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基；(ii)当L代表-N(R⁸)S(O)₂-(CR^aR^b)_x-Z-(CR^aR^b)_y-或-S(O)₂N(R⁸)-(CR^aR^b)_x-Z-(CR^aR^b)_y-，其中x+y＞0，D为嘧啶-5-基，且R¹中的一个为NR²R³基团时，则p为3，且其它两个R¹基团也为NR²R³基团；(iii)当L为-N(R⁸)C(O)N(R⁹)-(CR^aR^b)_x-Z-(CR^aR^b)_y-，其中x+y＞0，D为嘧啶-5-基，且R¹中的一个为NR²R³基团时，则p为3，且其它两个R¹基团也为NR²R³基团；(iv)当L代表-C(R^aR^b)C(O)N(R⁹)-、-N(R⁸)C(O)C(R^aR^b)-、-N(R⁸)C(O)N(R⁹)-、-N(R⁸)C(O)O-或-OC(O)-N(R⁹)-，D为嘧啶-5-基，且所述嘧啶-5-基的2位被-NR²R³取代时，则所述嘧啶-5-基的4位和6位均必须被-NR²R³取代。