有丝分裂驱动蛋白抑制剂

摘要

本发明涉及二氢吡唑化合物，其可用于治疗细胞增殖性疾病，用于治疗与KSP驱动蛋白活性有关的病症，以及用于抑制KSP驱动蛋白。本发明还涉及包含这些化合物的组合物，以及使用它们治疗哺乳动物中癌症的方法。

主权项

1.式I的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体：其中a是0或1；b是0或1；m是0、1或2；n是0或1；p是0、1、2或3；q是0、1或2；R1选自：1)(C1-C6亚烷基)n(C＝X)ObC1-C10烷基，2)(C1-C6亚烷基)n(C＝X)Ob芳基，3)(C1-C6亚烷基)n(C＝X)ObC2-C10链烯基，4)(C1-C6亚烷基)n(C＝X)ObC2-C10炔基，5)(C1-C6亚烷基)n(C＝X)ObC3-C8环烷基，6)(C1-C6亚烷基)n(C＝X)Ob杂环基，7)(C1-C6亚烷基)n(C＝X)ObC1-C10全氟烷基，8)(C1-C6亚烷基)n(C＝X)NRcRc′，9)(C1-C6亚烷基)nSO2NRcRc′，10)(C1-C6亚烷基)nSO2C1-C10烷基，11)(C1-C6亚烷基)nSO2C2-C10链烯基，12)(C1-C6亚烷基)nSO2C2-C10炔基，13)(C1-C6亚烷基)nSO2-芳基，14)(C1-C6亚烷基)nSO2-杂环基，15)(C1-C6亚烷基)nSO2-C3-C8环烷基，16)芳基；17)杂环基；和18)C1-C10烷基；所述的烷基、芳基、链烯基、炔基、环烷基、杂芳基和杂环基任选被一个或多个选自R7的取代基取代；R2独立地选自：1)(C＝O)aObC1-C10烷基，2)(C＝O)aOb芳基，3)CO2H，4)卤素，5)CN，6)OH，7)ObC1-C6全氟烷基，8)Oa(C＝O)bNR9R10，9)S(O)mRa，10)S(O)2NR9R10，和11)Si(Rc)3；所述的烷基、芳基、链烯基、炔基、杂环基和环烷基任选被一个、两个或三个选自R7的取代基取代；R3选自：1)H，2)C1-C10烷基，3)芳基，4)C2-C10链烯基，5)C2-C10炔基，6)C1-C6全氟烷基，7)C1-C6芳烷基，8)C3-C8环烷基，和9)杂环基，和10)Si(Rc)3；所述的烷基、芳基、链烯基、炔基、环烷基、芳烷基和杂环基任选被一个或多个选自R7的取代基取代；或R5选自：1)H，2)C1-C10烷基，3)芳基，4)C2-C10链烯基，5)C2-C10炔基，6)C1-C6全氟烷基，7)C1-C6芳烷基，8)C3-C8环烷基，9)杂环基，和10)Si(Rc)3；所述的烷基、芳基、链烯基、炔基、环烷基、芳烷基和杂环基任选被一个或多个选自R7的取代基取代；R6选自：1)氢；2)(C＝O)aObC1-C10烷基，3)(C＝O)aOb芳基，4)CO2H，5)卤素，6)CN，7)OH，8)ObC1-C6全氟烷基，9)Oa(C＝O)bNR9R10，10)S(O)mRa，11)S(O)2NR9R10，和12)Si(Ra)3；所述的烷基、芳基、链烯基、炔基、杂环基和环烷基任选被一个、两个或三个选自R7的取代基取代；R7是：1)(C＝O)aObC1-C10烷基，2)(C＝O)aOb芳基，3)C2-C10链烯基，4)C2-C10炔基，5)(C＝O)aOb杂环基，6)CO2H，7)卤素，8)CN，9)OH，10)ObC1-C6全氟烷基，11)Oa(C＝O)bNR9R10，12)S(O)mRa，13)S(O)2NR9R10，14)氧代，15)CHO，16)(N＝O)R9R10，17)(C＝O)aObC3-C8环烷基，或18)Si(Rc)3；所述的烷基、芳基、链烯基、炔基、杂环基和环烷基任选被一个或多个选自R8的取代基取代；R8选自：1)(C＝O)rOs(C1-C10)烷基，其中r和s独立地是0或1，2)Or(C1-C3)全氟烷基，其中r是0或1，3)(C0-C6)亚烷基-S(O)mRa，其中m是0、1或2，4)氧代，5)OH，6)卤素，7)CN，8)(C＝O)rOs(C2-C10)链烯基，9)(C＝O)rOs(C2-C10)炔基，10)(C＝O)rOs(C3-C6)环烷基，11)(C＝O)rOs(C0-C6)亚烷基-芳基，12)(C＝O)rOs(C0-C6)亚烷基-杂环基，13)(C＝O)rOs(C0-C6)亚烷基-NR9R10，14)C(O)Ra，15)(C0-C6)亚烷基-CO2Ra，16)C(O)H，17)(C0-C6)亚烷基-CO2H，18)C(O)N(Rb)2，19)S(O)mRa，20)S(O)2NR9R10，21)C(NH)NH2；和22)Si(Rc)3；所述的烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基和杂环基任选被最高达三个取代基取代，所述的取代基选自Rb、OH、(C1-C6)烷氧基、卤素、CO2H、CN、O(C＝O)C1-C6烷基、氧代和NR9R10；R9和R10独立地选自：1)H，2)(C＝O)ObC1-C10烷基，3)(C＝O)ObC3-C8环烷基，4)(C＝O)Ob芳基，5)(C＝O)Ob杂环基，6)C1-C10烷基，7)芳基，8)C2-C10链烯基，9)C2-C10炔基，10)杂环基，11)C3-C8环烷基，12)SO2Ra，和13)(C＝O)NRb 2，所述的烷基、环烷基、芳基、杂环基、链烯基和炔基任选被一个或多个选自R8的取代基取代；或R9和R10可以与它们相连的氮一起形成一个在每个环中具有3-7元的单环或双环杂环，并且所述的单环或双环杂环除氮外，任选含有一个或两个选自N、O和S的其它杂原子，所述的单环或双环杂环任选被一个或多个选自R8的取代基取代；Ra是(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、芳基或杂环基；Rb是H、(C1-C6)烷基、芳基、杂环基、(C3-C6)环烷基、(C＝O)OC1-C6烷基、(C＝O)C1-C6烷基或S(O)2Ra；所述的烷基、环烷基、芳基、杂环基、链烯基和炔基是任选被一个或多个选自R7的取代基取代，Rc是(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、芳基、杂环基、OH或ORa；所述的烷基、环烷基、芳基、杂环基、链烯基和炔基是任选被一个或多个选自R7的取代基取代，X选自O、NRe和S；和W选自：一条键、C＝O、C＝S和CH(OH)；条件是至少一个硅原子存在于该化合物中，并且进一步的条件是-W-R5不是-(C1-C6)烷基-O-Si[(C1-C6)烷基]3。