作为肝X受体调节剂的异噻唑－3(2H)－酮1,1－二氧化物的衍生物

摘要

本发明涉及某些新的式(I)化合物，制备此类化合物的方法，它们在调节核激素受体肝X受体(LXR)α(NR1H3)和/或β(NR1H2)和治疗和/或预防临床疾病中的用途，所述疾病包括心血管疾病如动脉粥样硬化；炎性疾病、阿尔茨海默氏病、与胰岛素抵抗有关或无关的脂质紊乱(异常脂血症)、2型糖尿病和其它代谢综合征的临床表现，涉及它们的治疗应用的方法以及涉及含有这些化合物的药用组合物。

主权项

1.一种通式(I)化合物式(I)或其药学上可接受的盐，其中R¹表示被独立选自以下的一个或多个基团任选取代的X：F、OH、CN、NR^aR^a、OR^b、SR^b、SiR^bR^bR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b、C(O)NR^aR^a、NR^aC(O)R^b、C(O)OR^a、OC(O)R^b、SO₂NR^aR^a、NR^aSO₂R^b、NR^aC(O)OR^b、OC(O)NR^aR^a、NR^aC(O)NR^aR^a，或C₁-C₄烷基，所述烷基被独立选自以下的一个或多个基团任选取代：F、OH、CN、NR^aR^a、OR^b、SR^b、SiR^bR^bR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b或NR^aC(O)NR^aR^a；环烷基或杂环基，各自被独立选自以下的一个或多个基团任选取代：F、OH、CN、NR^aR^a、OR^b、SR^b、SiR^bR^bR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b、C(O)NR^aR^a、NR^aC(O)R^b、C(O)OR^a、OC(O)R^b、SO₂NR^aR^a、NR^aSO₂R^b、NR^aC(O)OR^b、OC(O)NR^aR^a、NR^aC(O)NR^aR^a，或C₁-C₄烷基，所述烷基被独立选自以下的一个或多个基团任选取代：F、OH、CN、NR^aR^a、OR^b、SR^b、SiR^bR^bR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b、C(O)NR^aR^a、NR^aC(O)R^b、C(O)OR^a、OC(O)R^b、SO₂NR^aR^a、NR^aSO₂R^b、NR^aC(O)OR^b、OC(O)NR^aR^a或NR^aC(O)NR^aR^a；苯基或杂芳基，各自被独立选自以下的一个或多个基团任选取代：卤素(Cl、F、I、Br)、OH、CN、NO₂、NR^aR^a、OR^b、SR^b、SiR^bR^bR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b、C(O)NR^aR^a、NR^aC(O)R^b、C(O)OR^a、OC(O)R^b、SO₂NR^aR^a、NR^aSO₂R^b、NR^aC(O)OR^b、OC(O)NR^aR^a、OSO₂R^b、NR^aC(O)NR^aR^a、SO₂NHC(O)R^b，或C₁-C₄烷基，所述烷基被独立选自以下的一个或多个基团任选取代：F、OH、CN、NR^aR^a、OR^b、SR^b、SiR^bR^bR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b、C(O)NR^aR^a、NR^aC(O)R^b、C(O)OR^a、OC(O)R^b、SO₂NR^aR^a、NR^aSO₂R^b、NR^aC(O)OR^b、OC(O)NR^aR^a或NR^aC(O)NR^aR^a；环烷基Y或杂环基Y，其中环烷基或杂环基各自被独立选自以下的一个或多个基团任选取代：F、OH、CN、NR^aR^a、OR^b、SR^b、SiR^bR^bR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b、C(O)NR^aR^a、NR^aC(O)R^b、C(O)OR^a、OC(O)R^b、SO₂NR^aR^a、NR^aSO₂R^b、NR^aC(O)OR^b、OC(O)NR^aR^a、NR^aC(O)NR^aR^a，或C₁-C₄烷基，所述烷基被独立选自以下的一个或多个基团任选取代：F、OH、CN、NR^aR^a、OR^b、SR^b、SiR^bR^bR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b、C(O)NR^aR^a、NR^aC(O)R^b、C(O)OR^a、OC(O)R^b、SO₂NR^aR^a、NR^aSO₂R^b、NR^aC(O)OR^b、OC(O)NR^aR^a或NR^aC(O)NR^aR^a；苯基Y或杂芳基Y，其中苯基或杂芳基各自被独立选自以下的一个或多个基团任选取代：卤素(Cl、F、I、Br)、OH、CN、NO₂、NR^aR^a、OR^b、SR^b、SiR^bR^bR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b、C(O)NR^aR^a、NR^aC(O)R^b、C(O)OR^a、OC(O)R^b、SO₂NR^aR^a、NR^aSO₂R^b、NR^aC(O)OR^b、OC(O)NR^aR^a、OSO₂R^b、NR^aC(O)NR^aR^a、SO₂NHC(O)R^b，或C₁-C₄烷基，所述烷基被独立选自以下的一个或多个基团任选取代：F、OH、CN、NR^aR^a、OR^b、SR^b、SiR^bR^bR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b、C(O)NR^aR^a、NR^cC(O)R^b、C(O)OR^a、OC(O)R^b、SO₂NR^aR^a、NR^aSO₂R^b、NR^aC(O)OR^b、OC(O)NR^aR^a或NR^aC(O)NR^aR^a；R²表示苯基，所述苯基被独立选自以下的一个或多个基团任选取代：卤素(Cl、F、I、Br)、OH、CN、NO₂、NR^aR^a、OR^b、SR^b、SiR^bR^bR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b、C(O)NR^aR^a、NR^aC(O)R^b、C(O)OR^a、OC(O)R^b、SO₂NR^aR^a、NR^aSO₂R^b、NR^aC(O)OR^b、OC(O)NR^aR^a、OSO₂R^b、NR^aC(O)NR^aR^a、SO₂NHC(O)R^b，或C₁-C₄烷基，所述烷基被独立选自以下的一个或多个基团任选取代：F、OH、CN、NR^aR^a、OR^b、SR^b、SiR^bR^bR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b、C(O)NR^aR^a、NR^aC(O)R^b、C(O)OR^a、OC(O)R^b、NR^aSO₂R^b、SO₂NR^aR^a、NR^aC(O)OR^b、OC(O)NR^aR^a或NR^aC(O)NR^aR^a；R³表示芳基或Het¹，其中芳基或Het¹各自被独立选自以下的一个或多个基团任选取代：卤素(Cl、F、I、Br)、OH、CN、NO₂、NR^aR^a、OR^b、SR^b、SiR^bR^bR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b、苯基C₁烷基、C(O)NR^aR^a、NR^aC(O)R^b、C(O)OR^a、OC(O)R^b、SO₂NR^aR^a、NR^aSO₂R^b、NR^aC(O)OR^b、OC(O)NR^aR^a、OSO₂R^b、NR^aC(O)NR^aR^a、SO₂NHC(O)R^b、Q、Het²、R、Het³、QZ、Het²Z、RZ、Het³Z，或C₁-C₄烷基，所述烷基被独立选自以下的一个或多个基团任选取代：F、OH、CN、NR^aR^a、OR^b、SR^b、SiR^bR^bR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b、C(O)NR^aR^a、NR^aC(O)R^b、C(O)OR^a、OC(O)R^b、NR^aSO₂R^b、SO₂NR^aR^a、NR^aC(O)OR^b、OC(O)NR^aR^a或NR^aC(O)NR^aR^a；Het⁴或T其中Het⁴或T各自在芳环上被独立选自以下的一个或多个基团任选取代：卤素(Cl、F、I、Br)、OH、CN、NO₂、NR^aR^a、OR^b、SR^b、SiR^bR^bR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b、苯基C₁烷基、C(O)NR^aR^a、NR^aC(O)R^b、C(O)OR^a、OC(O)R^b、SO₂NR^aR^a、NR^aSO₂R^b、NR^aC(O)OR^b、OC(O)NR^aR^a、OSO₂R^b、NR^aC(O)NR^aR^a、SO₂NHC(O)R^b、Q、Het²、R、Het³、QZ、Het²Z、RZ、Het³Z，或C₁-C₄烷基，所述烷基被独立选自以下的一个或多个基团任选取代：F、OH、CN、NR^aR^a、OR^b、SR^b、SiR^bR^bR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b、C(O)NR^aR^a、NR^aC(O)R^b、C(O)OR^a、OC(O)R^b、NR^aSO₂R^b、SO₂NR^aR^a、NR^aC(O)OR^b、OC(O)NR^aR^a或NR^aC(O)NR^aR^a，且其中Het⁴或T各自在非芳族环上被独立选自以下的一个或多个基团任选取代：F、OH、CN、NR^aR^a、OR^b、SR^b、SiR^bR^bR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b、苯基C₁烷基、C(O)NR^aR^a、NR^aC(O)R^b、C(O)OR^a、OC(O)R^b、SO₂NR^aR^a、NR^aSO₂R^b、NR^aC(O)OR^b、OC(O)NR^aR^a、NR^aC(O)NR^aR^a、硫代、Q、Het²、R、Het³、QZ、Het²Z、RZ、Het³Z，或C₁-C₄烷基，所述烷基被独立选自以下的一个或多个基团任选取代：F、OH、CN、NR^aR^a、OR^b、SR^b、SiR^bR^bR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b、C(O)NR^aR^a、NR^aC(O)R^b、C(O)OR^a、OC(O)R^b、NR^aSO₂R^b、SO₂NR^aR^a、NR^aC(O)OR^b、OC(O)NR^aR^a或NR^aC(O)NR^aR^a；和在以上定义中X表示直链或支链，饱和或不饱和的具有1-6个碳原子的烷基，其中所述烷基可被以下的一个基团任选间断：O、S、SiR^bR^b、S(O)、SO₂、C(O)、NR^a、OC(O)、C(O)O、NR^aC(O)、C(O)NR^a、SO₂NR^a或NR^aSO₂；Y与异噻唑-3(2H)-酮1，1-二氧化物中2-位的氮原子结合，并表示直链或支链，饱和或不饱和的具有1-3个碳原子的亚烷基，其中所述亚烷基可被以下的一个基团任选间断或封端：O、S、SiR^bR^b、S(O)、SO₂、C(O)、OC(O)、C(O)O、NR^cC(O)、C(O)NR^c、NR^c和/或Y被独立选自以下的一个或多个基团任选取代：OH、F、CN、NR^aR^a、C₁-C₄烷基、OR^b、SR^b、SiR^bR^bR^b、S(O)R^b或SO₂R^b；Z结合于芳基，Het¹、Het⁴或T以及下列基团之一：Q、Het²、R或Het³，并表示直链或支链，饱和或不饱和的具有1-6个碳原子的亚烷基，其中所述亚烷基可任选被一个以下基团间断或封端：O，S，SiR^bR^b，S(O)，SO₂，C(O)，OC(O)，C(O)O，NR^aC(O)，C(O)NR^a，NR^a，SO₂NR^a，NR^aSO₂，或者为以下基团之一：O，S，SiR^bR^b，S(O)，SO₂，C(O)，OC(O)，C(O)O，NR^aC(O)，C(O)NR^a，NR^a，SO₂NR^a，NR^aSO₂和/或Z被独立选自以下的一个或多个基团任选取代：OH、F、CN、NR^cR^c、C(O)R^c、OR^b、SR^c、SiR^bR^bR^b、S(O)R^c、SO₂R^c、苯基、苯基C₁-C₃烷基，或C₁-C₄烷基，所述烷基被独立选自以下的一个或多个基团任选取代：F、OH、NR^aR^a、SR^b、SiR^bR^bR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、OR^b；Q表示包含3、4、5、6、7或8个碳原子的饱和或不饱和的非芳族单环，其被独立选自以下的一个或多个基团任选取代：F、OH、CN、NR^aR^a、OR^b、SR^b、SiR^bR^bR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b、苯基C₁烷基、C(O)NR^aR^a、NR^aC(O)R^b、C(O)OR^a、OC(O)R^b、SO₂NR^aR^a、NR^aSO₂R^b、NR^aC(O)OR^b、OC(O)NR^aR^a、NR^aC(O)NR^aR^a，或C₁-C₄烷基，所述烷基被独立选自以下的一个或多个基团任选取代：F、OH、CN、NR^aR^a、OR^b、SR^b、SiR^bR^bR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b、C(O)NR^aR^a、NR^aC(O)R^b、C(O)OR^a、OC(O)R^b、NR^aSO₂R^b、SO₂NR^aR^a、NR^aC(O)OR^b、OC(O)NR^aR^a或NR^aC(O)NR^aR^a；R表示苯基，所述苯基被独立选自以下的一个或多个基团任选取代：卤素(Cl、F、I、Br)、OH、CN、NO₂、NR^aR^a、OR^b、SR^b、SiR^bR^bR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b、苯基C₁烷基、C(O)NR^aR^a、NR^aC(O)R^b、C(O)OR^a、OC(O)R^b、SO₂NR^aR^a、NR^aSO₂R^b、NR^aC(O)OR^b、OC(O)NR^aR^a、OSO₂R^b、NR^aC(O)NR^aR^a、SO₂NHC(O)R^b，或C₁-C₄烷基，所述烷基被独立选自以下的一个或多个基团任选取代：F、OH、CN、NR^aR^a、OR^b、SR^b、SiR^bR^bR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b、C(O)NR^aR^a、NR^aC(O)R^b、C(O)OR^a、OC(O)R^b、NR^aSO₂R^b、SO₂NR^aR^a、NR^aC(O)OR^b、OC(O)NR^aR^a或NR^aC(O)NR^aR^a；芳基表示结合于异噻唑-3(2H)-酮1，1-二氧化物上的4-位氮的苯基；T结合于异噻唑-3(2H)-酮1，1-二氧化物上的4-位氮，并表示含8、9或10个碳原子的芳族或部分芳族碳环双环，且其中碳环双环的芳族部分结合于异噻唑-3(2H)-酮1，1-二氧化物上的4-位氮；Het¹结合于异噻唑-3(2H)-酮1，1-二氧化物上的4-位氮，并表示芳族5或6元单环，其中环中的一个或多个原子为独立选自例如氮、氧和硫中的一个或多个非碳元素；Het²表示饱和或不饱和的非芳族3、4、5、6、7、8、9或10元单环，其中环中的一个或多个原子为独立选自例如氮、氧或硫中的一个或多个非碳元素，且其中所述环被一个或多个独立选自以下的基团任选取代：F、OH、CN、NR^aR^a、OR^b、SR^b、SiR^bR^bR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b、苯基C₁烷基、C(O)NR^aR^a、NR^aC(O)R^b、C(O)OR^a、OC(O)R^b、SO₂NR^aR^a、NR^aSO₂R^b、NR^aC(O)OR^b、OC(O)NR^aR^a、NR^aC(O)NR^aR^a，或C₁-C₄烷基，所述烷基被独立选自以下的一个或多个基团任选取代：F、OH、CN、NR^aR^a、OR^b、SR^b、SiR^bR^bR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b、C(O)NR^aR^a、NR^aC(O)R^b、C(O)OR^a、OC(O)R^b、NR^aSO₂R^b、SO₂NR^aR^a、NR^aC(O)OR^b、OC(O)NR^aR^a或NR^aC(O)NR^aR^a；Het³表示芳族5或6元单环，其中环中的一个或多个原子为独立选自例如氮、氧和硫中的一个或多个非碳元素，且其被一个或多个独立选自以下的基团任选取代：卤素(Cl、F、I、Br)、OH、CN、NO₂、NR^aR^a、OR^b、SR^b、SiR^bR^bR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b、苯基C₁烷基、C(O)NR^aR^a、NR^aC(O)R^b、C(O)OR^a、OC(O)R^b、SO₂NR^aR^a、NR^aSO₂R^b、NR^aC(O)OR^b、OC(O)NR^aR^a、OSO₂R^b、NR^aC(O)NR^aR^a、SO₂NHC(O)R^b，或C₁-C₄烷基，所述烷基被独立选自以下的一个或多个基团任选取代：F、OH、CN、NR^aR^a、OR^b、SR^b、SiR^bR^bR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b、C(O)NR^aR^a、NR^aC(O)R^b、C(O)OR^a、OC(O)R^b、NR^aSO₂R^b、SO₂NR^aR^a、NR^aC(O)OR^b、OC(O)NR^aR^a或NR^aC(O)NR^aR^a；Het⁴结合于异噻唑-3(2H)-酮1，1-二氧化物上的4-位氮，并表示芳族或部分芳族8、9或10元双环环系，其中环中的一个或多个原子任选为独立选自例如氮、氧和硫中的一个或多个非碳元素，且其中双环的芳族部分结合于异噻唑-3(2H)-酮1，1-二氧化物上的4-位氮；R^a独立地表示H或直链或支链，饱和或不饱和的C₁-C₄烷基链，所述烷基被一个或多个F任选取代；R^b独立地表示直链或支链，饱和或不饱和的C₁-C₄烷基链，所述烷基被一个或多个F任选取代；R^c独立地表示H或直链或支链，饱和或不饱和的C₁-C₃烷基链，所述烷基被一个或多个F任选取代。