用于治疗阿尔茨海默氏病的大环叔胺β－分泌酶抑制剂

摘要

本发明涉及通式(I)所示的大环叔胺化合物，其是β－分泌酶抑制剂且可用于治疗其中涉及所述β－分泌酶的疾病，例如阿尔茨海默氏病。本发明还涉及包含这些化合物的药物组合物以及这些化合物和组合物在治疗其中涉及所述β－分泌酶的这些疾病中的用途。

主权项

1.一种式(I)的化合物： 及其药学上可接受的盐，及其单一对映异构体与非对映异构体，其中： X及Y选自 (1)氢， (2)-C_1-3烷基， (3)卤素，以及 (4)氰基； A选自 (1)氢， (2)-C_1-10烷基， (3)-C_2-10烯基，以及 (4)-C_2-10炔基， 其中所述烷基、烯基或炔基是未取代的或被一或多个以下基团取 代 (a)卤素， (b)-C_3-8环烷基， (c)-OH， (d)-CN， (e)-O-C_1-10烷基， (f)-C_6-10芳基，或 (g)选自吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、 四唑基、呋喃基、咪唑基、三嗪基、吡喃基、噻唑基、噻吩基(thienyl)、 噻吩基(thiophenyl)、三唑基、唑基、异唑基、噻唑基、二唑基、 吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基及苯并唑基的杂芳基， 以及所述芳基及杂芳基基团是未取代的或被一或多个以下基团 取代 (i)卤素， (ii)-OH， (iii)-CN， (iv)-O-C_1-10烷基， (v)-C_1-10烷基， (vi)-C_2-10烯基， (vii)-C_2-10炔基，或 (viii)-C_3-8环烷基； R¹选自 (1)-C_6-10亚芳基，或 (2)选自二价的吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡 咯基、四唑基、呋喃基、咪唑基、三嗪基、吡喃基、噻唑基、噻吩基 (thienyl)、噻吩基(thiophenyl)、三唑基、唑基、异唑基、噻唑基、 二唑基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基及苯并唑基的 亚杂芳基， 其中所述亚芳基或亚杂芳基是未取代的或被一或多个以下基团取 代 (a)卤素， (b)-C_1-10烷基， (c)-C_2-10烯基， (d)-C_2-10炔基， (e)-OH， (f)-CN， (g)-O-C_1-10烷基，或 (h)-C_3-8环烷基； R²选自： (1)(R⁵-SO₂)N(R⁶)-，其中R⁵为 (a)-C_1-10烷基， (b)-C_2-10烯基， (c)-C_2-10炔基， (d)-C_3-8环烷基， (e)-C_6-10芳基，或 (f)选自吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、 四唑基、呋喃基、咪唑基、三嗪基、吡喃基、噻唑基、噻吩基(thienyl)、 噻吩基(thiophenyl)、三唑基、唑基、异唑基、噻唑基、二唑基、 吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基及苯并唑基的杂芳基， (g)-NR⁷R⁸， 其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基及杂芳基是未取代 的或被一或多个以下基团取代 (i)卤素， (ii)-OH， (iii)-CN， (iv)-O-C_1-10烷基， (v)-C_1-10烷基， (vi)-C_2-10烯基， (vii)-C_2-10炔基， (viii)-C_3-8环烷基， (ix)-C_6-10芳基，或 (x)选自吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯 基、四唑基、呋喃基、咪唑基、三嗪基、吡喃基、噻唑基、噻吩基(thienyl)、 噻吩基(thiophenyl)、三唑基、唑基、异唑基、噻唑基、二唑基、 吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基及苯并唑基的杂芳基， 以及所述芳基及杂芳基基团是未取代的或被一或多个以下 基团取代 (A)卤素， (B)-OH， (C)-CN， (D)-O-C_1-10烷基， (E)-C_3-8环烷基， (F)-C_1-10烷基， (G)-C_2-10烯基，或 (H)-C_2-10炔基； R⁶选自 (a)氢， (b)-C_1-10烷基， (c)-C_2-10烯基， (d)-C_2-10炔基， (e)-C_6-10芳基，或 (f)选自吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、 四唑基、呋喃基、咪唑基、三嗪基、吡喃基、噻唑基、噻吩基(thienyl)、 噻吩基(thiophenyl)、三唑基、唑基、异唑基、噻唑基、二唑基、 吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基及苯并唑基的杂芳基， 其中所述烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基是未取代的或被一或 多个以下基团取代 (i)卤素， (ii)-OH， (iii)-CN， (iv)-O-C_1-10烷基， (v)-C_3-8环烷基， (vi)-C_6-10芳基，或 (vii)选自吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、 四唑基、呋喃基、咪唑基、三嗪基、吡喃基、噻唑基、噻吩基(thienyl)、 噻吩基(tbiophenyl)、三唑基、唑基、异唑基、噻唑基、二唑基、 吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基及苯并唑基的杂芳基； 其中所述环烷基、芳基或杂芳基是未取代的或被一或多个以 下基团取代 (A)卤素， (B)-OH， (C)-CN， (D)-O-C_1-10烷基， (E)-C_3-8环烷基，或 (F)-C_6-10芳基， 或者R⁵与R⁶可以相连接形成基团-CH₂(CH₂)_pCH₂-； (2)-C_6-10芳基，其中所述芳基是未取代的或被一或多个以下基 团取代 (i)卤素， (ii)-OH， (iii)-CN， (iv)-O-C_1-10烷基， (v)-C_3-8环烷基， (vi)-C_1-10烷基， (vi)-C_6-10芳基，或 (3) (4)选自吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、 四唑基、呋喃基、咪唑基、三嗪基、吡喃基、噻唑基、噻吩基(thienyl)、 噻吩基(thiophenyl)、三唑基、唑基、异唑基、噻唑基、二唑基、 吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基及苯并唑基的杂芳基， 其中所述杂芳基是未取代的或被一或多个以下基团取代 (i)卤素， (ii)-OH， (iii)-CN， (iv)-O-C_1-10烷基， (v)-C_3-8环烷基， (vi)-C_1-10烷基， (vii)-C(＝O)-O-C_1-10烷基， (viii)-C(＝O)-OH，及 (ix)-C(＝O)-NR^cR^d， (x)-NR^cR^d，其中R^c与R^d选自 (A)氢，及 (B)-C_1-10烷基； (5)氢； (6)-CF₃；以及 (7)-O-SO₂-R⁹； R³选自 其中R^x选自 (a)氢， (b)-C_1-6烷基， (c)-C_0-3亚烷基-C_3-8环烷基， (d)-C_0-3亚烷基-C_6-10芳基 以及所述R^x烷基、亚烷基、环烷基及芳基基团是未取代的 或被一或多个以下基团取代 (i)卤素， (ii)-C_1-10烷基， (iii)-OH， (iv)-CN，或 (v)-O-C_1-10烷基， 并且如果连接到R^y的虚线不存在，那么R^y选自 (a)氢， (b)-C_1-10烷基， (c)-C_2-10烯基， (d)-C_2-10炔基， (e)-C_3-8环烷基， (f)-C_0-6亚烷基-C_6-10芳基，或 (g)-C_0-6亚烷基-杂芳基，其中所述杂芳基选自吡嗪基、吡唑 基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四唑基、呋喃基、咪唑基、 三嗪基、吡喃基、噻唑基、噻吩基(thienyl)、噻吩基(thiophenyl)、三 唑基、唑基、异唑基、噻唑基、二唑基、吲哚基、喹啉基、异 喹啉基、苯并咪唑基及苯并唑基， 以及所述R^y烷基、亚烷基、烯基、炔基、环烷基及杂芳基基 团是未取代的或被一或多个以下基团取代 (i)卤素， (ii)-C_1-10烷基， (iii)-OH， (iv)-CN，或 (v)-O-C_1-10烷基， 以及R^y′选自 (c)氢，及 (d)-CH₃， 并且如果连接到R^y的虚线代表键，那么R^y′不存在以及R^y选自 (a)＝CH-C_1-10烷基， (b)＝CH-C_0-6亚烷基-C_6-10芳基，或 (c)＝CH₂其中所述烷基、亚烷基、环烷基、芳基或杂芳基R^y基团是未 取代的或被一或多个以下基团取代 (i)卤素， (ii)-C_1-10烷基， (iii)-OH， (iv)-CN，或 (v)-O-C_1-10烷基，或 (vi)-C_3-8环烷基； Q³、Q⁴及Q⁵选自 (a)-CH₂- (b)-O-，及 (c)-NH-； R⁴为-(CH₂)_n-Q²-(CH₂)_m，其中Q²选自 (1)-O-， (2)-NH-， (3)-O-C(＝O)-， (4)-C(＝O)-O-， (5)-NHC(＝O)-， (6)-C(＝O)-NH-， (7)-CH＝CH-， (8)-C(＝O)-， (9)-(CH₂)_q-， (10) ，以及R⁷及R⁸选自 (1)-C_1-10烷基，及 (2)-C_0-3亚烷基-C_6-10芳基， 其中所述烷基、亚烷基及芳基是未取代的或被一或多个以下基 团取代 (a)卤素， (b)-C_1-10烷基， (c)-OH， (d)-CN， (e)-O-C_1-10烷基，或 (f)-C_3-8环烷基； R⁹选自 (1)-C_1-10烷基，及 (2)-C_0-3亚烷基-C_6-10芳基， 其中所述烷基、亚烷基及芳基是未取代的或被一或多个以下基 团取代 (a)卤素， (b)-C_1-10烷基， (c)-OH， (d)-CN， (e)-O-C_1-10烷基，或 (f)-C_3-8环烷基，或 R⁹为NR⁷R⁸； m为0、1或2； n为0、1或2； p为1、2、3、4或5； q为2、3、4或5；以及 r为0、1或2。