IAP二聚体抑制剂

摘要

Smac的分子模拟物能够通过它们与细胞的IAP(细胞凋亡蛋白质的抑制剂)的相互作用来调节细胞凋亡。所述模拟物是基于结合IAP的蛋白质的N末端四肽的单体或二聚体，例如Smac/DIABLO、Hid、Grim和Reaper，其与特异性的IAP的表面凹沟相互作用。还公开了将这些肽模拟物(peptidomimetic)用于治疗目的的方法。在本发明不同的实施方案中，本发明的Smac模拟物与化学治疗剂组合，所述化学治疗剂包括但不限于拓扑异构酶抑制剂、激酶抑制剂、NSAID、紫杉烷和广泛定义的含有铂的化合物。

主权项

1.一种化合物，其具有下式(II)：其中R1和R2独立地为H、叔丁氧基羰基、苄氧基羰基、乙酰基、三氟乙酰基、烷基、任选取代的烷基，或或其中R5a和R5b独立地为H、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基；或各使用下述基团任选地取代：羟基、巯基、卤素、氨基、羧基、烷基、卤代烷基、烷氧基或烷硫基；或任选地，R5a和R5b通过下述基团连接：2-12个碳原子的亚烷基、亚烯基、亚炔基桥或任选取代的2-12个碳原子的亚烷基、亚烯基、亚炔基桥，其中一个或多个碳原子可以被N、O或S取代；R6a和R6b独立地为H、叔丁氧基羰基、苄氧基羰基、乙酰基、三氟乙酰基、烷基、低级烷基、任选取代的烷基，或或其中R7a和R7b独立地为H、烷基、环烷基、卤代烷基；或R8a和R7a与R8b和R7b可以独立地或一起形成环；R8a和R8b独立地为H、羟基、烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基和杂芳基烷基各被下述基团任选地取代：卤素、羟基、巯基、羧基、烷基、烷氧基、氨基和硝基；或R8a和R7a与R8b和R7b独立地或一起形成环；R3a和R3b独立地为H、卤素、烷基、芳基、芳烷基、氨基、芳氨基、芳烷基氨基、羟基、烷氧基、芳氧基、芳烷基羟基、二烷氨基、酰胺基、亚磺酰胺基或脒基；m和n独立地为0、1、2或3；X和Y独立地为O、N、S或C＝C；R9a、R9b、R10a、R10b独立地为H、烷基、任选取代的烷基、芳基、杂芳基、任选取代的芳基、杂芳基，或者R9a和R10a独立或与R9b和R10b平行地可以经由4-8个任选取代的原子如C、N、O或S连接而形成芳香或非芳香环；和其中当Wa和Wb为共价结合时，Wa和Wb为键、亚烷基、亚烯基、亚炔基、芳基、芳基亚烷基、芳烷基亚烷基、杂芳基、杂芳基亚烷基或任选取代的2-12个碳原子的亚烷基、亚烯基、亚炔基链，其中一个或多个碳原子可以被N、O或S取代；以及R11a和R11b独立地为不存在、H、烷基、任选取代的烷基、羟烷基、烷氧基烷基；或R11a和R11b一起形成2-12个碳原子的亚烷基、亚烯基、亚炔基(alkynlyene)或烷氧基亚烷基链或任选取代的2-12个碳原子的亚烷基、亚烯基、亚炔基(alkynlyene)或烷氧基亚烷基链，其中一个或多个碳原子可以被N、O或S取代；和当Wa和Wb不是共价结合时，Wa和Wb独立地为H、Cl、Br、F、烷基、CN、CO2H；以及R11a和R11b一起形成2-12个碳原子的亚烷基、亚烯基、亚炔基或烷氧基亚烷基链，其中一个或多个碳原子可以被N、O或S取代；或Wa可以为H、Cl、Br、F、烷基、CN、CO2H以及Wb和R11a一起为键、亚烷基、亚烯基、亚炔基、芳基、芳基亚烷基、芳烷基亚烷基、杂芳基、杂芳基亚烷基或任选取代的2-12个碳原子的亚烷基、亚烯基、亚炔基链，其中一个或多个碳原子被N、O或S取代；以及R11b不存在或为H、烷基、任选取代的烷基、羟烷基、烷氧基烷基。